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Ciências Biofarmacêuticas, Biomed Biopharm Res., 2022; 19(1):82-113

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Membranas de troca iónica aplicáveis na indústria farmacêutica – Revisão

Ana Morais 1,2, Belen Batanero 2, Patrícia Rijo 1,3 and Marisa Nicolai 1

1CBIOS-Universidade Lusófona’s Research Center for Biosciences & Health Technologies, Campo Grande 376, 1749–024 Lisboa, Portugal; 2Universidad de Alcalá. Departamento de Química Orgánica y Química Inorgánica. Instituto de Investigación en Química “Andrés M. del Rio” (IQAR) Campus Universitario. Fac. Farmacia, km 33,6 A2, 28805 Alcalá de Henares (Madrid) España; 3iMed.ULisboa – Research Institute for Medicines—R&D Unit at Faculty of Pharmacy, University of Lisbon, Av. Prof. Gama Pinto, 1649-003 Lisbon, Portugal

* autora para correspondência: Este endereço de email está protegido contra piratas. Necessita ativar o JavaScript para o visualizar.

Resumo

O sector farmacêutico responsável pelo desenvolvimento e produção de medicamentos para fazer face aos cuidados de saúde, tem vindo a crescer paralelamente com o aumento da esperança de vida da população. Esta situação tem como principal fator de contribuição, a aplicação de algumas tecnologias inovadoras utilizadas em processos industriais. Entre estas, destaca-se a tecnologia de separação por membranas. Esta técnica envolve a filtração e separação de moléculas biológicas à escala nano, resultando num processo de fabrico mais expedito, bem como num produto mais puro. No âmbito desta tecnologia de separação, a eletrodiálise (ED) utiliza uma diferença de potencial elétrico como força motriz para separar iões de acordo com a sua carga. Neste sentido, as membranas poliméricas de permuta iónica são os materiais de separação mais amplamente utilizados nos sistemas de purificação, uma vez que têm a vantagem de separar espécies de diferentes cargas coexistentes em solução aquosa. O presente estudo avalia a aptidão de duas membranas de permuta iónica como separadores para a filtragem de alguns produtos químicos industriais pelo sistema de ED.

 

Palavras-chave: Membranas de permuta iónica, tecnologia de separação, tratamento de águas residuais da indústria farmacêutica, eletrodiálise

Recebido: 18/03/2022; Aceite: 28/04/2022

 

Introdução

De acordo com o Instituto Nacional do Envelhecimento (1), a esperança média de vida da população tem aumentado significativamente nos últimos cem anos. No entanto, os fenómenos de globalização associados às alterações nutricionais impostas pelas dietas com produtos alimentares transformados fabricados em massa, bem como aos novos hábitos de vida, este aumento não tem sido acompanhado por uma esperança de vida saudável.

Embora tenham aumentado os cuidados de saúde proporcionados pelo desenvolvimento tecnológico nas áreas médica e farmacêutica, alguns hábitos não saudáveis como o estilo de vida sedentário, e as alterações alimentares para dietas de elevado teor calórico e de baixo valor nutricional, são alguns dos fatores de risco que contribuem para o aparecimento de alguns problemas de saúde crónicos.

A par do desenvolvimento tecnológico na área da assistência médica, também a indústria farmacêutica tem vindo a evoluir quer a nível de terapias mais localizadas, quer numa abordagem que envolve sínteses moleculares mais complexas.

A indústria farmacêutica encarregue da investigação, fabrico e comercialização de medicamentos e outros produtos de saúde, tem como objetivo enfrentar e superar muitas das questões relacionadas com a saúde da população. Por conseguinte, em conformidade com a globalização e a esperança média de vida, é incontestável que a indústria farmacêutica tem vindo a evoluir persistentemente ao longo dos anos.

O referido desenvolvimento farmacêutico tem contribuído para o atual desenvolvimento de tecnologias inovadoras.

As preocupações ambientais e legislação em vigor (2) desencadearam a procura por processos industriais de elevada eficiência, com simultânea redução dos compromissos de capital envolvidos, fazendo das tecnologias de membrana, uma das engenharias mais utilizadas na indústria farmacêutica.

Estas tecnologias têm proporcionado um valioso auxílio no desenvolvimento de produtos de vanguarda, e um grande apoio do ponto de vista económico no processo de produção de tais produtos.

Tecnologias de separação por membrana utilizadas em certos setores farmacêuticos

O método de separação por membranas é uma operação que utiliza uma barreira de separação, nomeadamente uma membrana semipermeável, que mediante a ação de uma força impulsionadora, permite a passagem seletiva de alguns componentes, excluindo os outros.

Além disso, este método assegura a passagem mais rápida de determinados elementos relativamente a outros, ajudando assim à segregação desses elementos no fluido original (3).

Dependendo do objetivo, este procedimento de separação pode ser organizado em seis sistemas de filtração diferentes: microfiltração (MF), ultrafiltração (UF), nanofiltração (NF), osmose inversa (RO), pervaporação (PV), eletrodiálise (ED), e separação de gás.

No presente trabalho, o foco principal será a técnica de separação por eletrodiálise, na qual a força motriz que impulsiona a migração de iões através da membrana é uma diferença potencial aplicada em ambos os lados da membrana.

Estas técnicas de separação por membrana são também amplamente utilizadas em diversos dispositivos médicos como na hemodiálise (“rim artificial”), oxigenadores de sangue (“pulmão artificial”) e equipamentos para a administração controlada de medicamentos. No entanto, o tipo de membranas utilizados em tais sistemas não serão desenvolvidos no âmbito do presente estudo.

Membranas de permuta iónica

Um tipo de membrana que adquiriu destaque entre as inovações tecnológicas face aos processos químicos conduzidos em grande escala, é a membrana de permuta iónica (MPI) (4). Essas membranas carregadas são atualmente muito utilizadas e têm contribuído para a melhoria de projetos laboratoriais no sentido da sua maior eficiência.

Normalmente, estas membranas são constituídas por géis coesivos altamente expansíveis (p. ex. o poliestireno) sobre uma estrutura de base polimérica, à qual se encontra ligado um grupo funcional carregado.

Este tipo de estrutura é geralmente obtido através da polimerização de monómeros funcionais em conjunto com agentes de reticulação.

As membranas de permuta iónica podem ser divididas de acordo com a sua estrutura polimérica:

·         Ionómeros perfluorados,

·         Hidrocarbonetos não fluorados,

·         Poli-arilenos sulfonados, e

·         Complexos de ácido-base.

Estas membranas podem ser definidas como homogéneas (5), se a estrutura polimérica já possuir locais contendo grupos funcionais onde decorrem as trocas iónicas, ou heterogéneos (5), se os grupos carregados estiverem retidos em domínios restritos distribuídos ao longo da matriz da membrana.

Neste último caso, encontram-se envolvidos dois diferentes tipos de polímeros, além do polímero de matriz estrutural, existe ainda outra resina permutadora de iões, que é utilizada para transportar os locais com os grupos funcionais.

Comparativamente à membrana homogénea, a MPI heterogénea apresenta características mais adequadas, tais como uma maior estabilidade química, propriedades mecânicas superiores, e custo de produção relativamente baixo (5).

Este tipo de polímero com um grupo funcional carregado é frequentemente utilizado como barreira seletiva de iões específicos. Deste modo, espera-se que as MPIs ideais sejam altamente permseletivas e com baixa resistência elétrica (i.e., elevada condutividade) (5). Ambos os parâmetros são estabelecidos pela mobilidade iónica e molecular ao atravessar as membranas.

A condutividade iónica está diretamente relacionada com a capacidade de transporte de espécies iónicas por parte das membranas, e a seletividade com a capacidade em separar iões.

Dependendo da carga do grupo funcional existente na estrutura da membrana utilizada, esta pode permitir a passagem preferencial de catiões ou aniões.

Assim, a MPI pode ser referida como membrana de troca catiónica quando contem grupos sulfonados de carga negativa (SO32-), e de troca aniónica quando a sua estrutura polimérica suporta grupos catiónicos como é o caso das aminas quaternárias (NR4+).

O material das MPIs deve satisfazer os requisitos exigidos para o processo de separação eletrodialítica (ED), i.e., possuir:

·         Boa condutividade iónica,

·         Elevada estabilidade química e térmica,

·         Permeabilidade para as espécies desejadas.

A utilidade da membrana de permuta catiónica (MPC) é ser seletivamente permeável aos catiões, de preferência protões, que se deslocam do ânodo para o cátodo. Sendo a membrana Nafion® N-117 (DuPont, Wilmington, DE, EUA) a MPC mais popular frequente e largamente utilizada, devido à sua elevada especificidade em relação aos protões e outros pequenos catiões (6).

Contudo, esta membrana apresenta algumas limitações, como a sua fraca resistência mecânica e o seu elevado custo, tornando-a menos acessível para estudos de longa duração. Assim, a sua substituição por materiais mais resistentes e com custo de produção mais moderados é altamente desejável.

Do mesmo modo, a membrana de permuta de aniónica (MPA) é bastante seletiva para a passagem de aniões de qualquer um dos compartimentos.

Além disso, o ambiente alcalino que envolve a MPA permite a utilização de metais não preciosos como catalisadores para a evolução do hidrogénio e oxigénio durante a sua utilização no processo de eletrólise da água.

Sendo a MPA é frequentemente usada na produção de hidrogénio-verde por eletrólise da água (7).

Este tipo de MPI é um componente importante nos sistemas microbianos de dessalinização, permitindo a passagem preferencial de espécies aniónicas.

Nos processos de separação por eletrodiálise, a condutividade iónica (8) caracteriza a intensidade do transporte iónico e determina as perdas óhmicas das membranas.

A permeabilidade seletiva e a condutividade das membranas encontram-se em posições contrárias, uma vez que o aumento do teor de humidade na estrutura das membranas, resultante da sua utilização durante a separação de líquidos, promove um aumento da condutividade, mas contribui simultaneamente para a diminuição da seletividade nos processos de transporte.

A eficiência de separação iónica pelas células de ED é elevada quando a membrana satisfaz os critérios:

·         Condutividade iónica elevada, com vista a prover correntes elevadas e perdas resistivas mínimas;

·         Condutividade elétrica mínima ou inexistente;

·         Boa resistência mecânica e estabilidade;

·         Estabilidade química e eletroquímica nas condições de funcionamento;

·         Nível de humidade adequada;

·         Baixa permeabilidade de espécies indesejáveis, de modo a maximizar a eficiência de Faraday

do processo eletroquímico (eficiência de coulomb ou da corrente);

·         Boa relação custo-eficiência.

Do ponto de vista industrial, é assim necessário chegar a um compromisso entre as características existentes, de modo a fazer cumprir os requisitos de baixa resistência interna, boa separação de espécies, bem como uma adequada resistência física das membranas utilizadas nos processos de separação industriais.

Membranas de permuta iónica comerciais, com elevada eficiência, a baixo custo

No âmbito de um outro sector e sob a pesquisa de Morais et al. (9), foram recolhidos alguns dados sobre as propriedades de transporte de duas membranas de permuta iónica.

Nesse trabalho foram investigadas duas membranas de troca iónica comercialmente disponíveis, usadas como separadores nas células de combustível no âmbito do fornecimento de energia: a membrana de troca catiónica CMI-7000S e a membrana de troca aniónica, AMI-7001S da Membranes International Inc., Ringwood, NJ, EUA.

De modo complementar foram recolhidos alguns parâmetros eletroquímicos importantes.

No trabalho de Morais et al., o desempenho das MPIs como separadores de células eletroquímicas foi avaliado através da análise do desempenho da célula de combustível preparada em laboratório (Pt, NaBH4/separador de membrana comercial/H2O2 + Pt).

Com efeito, o funcionamento das membranas de permuta aniónica e catiónica foi avaliado através do registo de alguns parâmetros eletroquímicos pelo potencióstato/galvanostato PAR 273A, durante o funcionamento da célula de combustível, em particular a sua:

·         Polarização;

·         Densidade de potência alcançada;

·         Estabilidade.

Tendo como objetivo uma avaliação mais abrangente das membranas analisadas, os dados recolhidos foram utilizados na determinação de outros parâmetros da célula, tais como as densidades energéticas e as capacidades específicas do sistema eletroquímico.

A avaliação das MPIs como separadores do sistema eletroquímico (9) foi realizada à temperatura ambiente, usando uma membrana com uma área ativa de cerca de 30 cm2 a separar os compartimentos das soluções ácida e alcalina (anólito/católito) de 75 cm3.

Para a avaliação dos parâmetros eletroquímicos, foram selecionados os elétrodos de Pt como ânodo e cátodo, e um elétrodo de referência de calomelano saturado (SCE) para medir o sobrepotencial do ânodo/cátodo durante a descarga da célula.

Soluções eletrolíticas

Nas experiências de Morais et al. (9), foi montada uma célula de combustível (representada na Figura 1) usando soluções eletrolíticas de pHs distintos, tornando-as muito reativas, pelo que as membranas deverão garantir o seu eficiente confinamento. Com efeito, a solução de anólito constou de 1 M NaBH4 com 4 M NaOH (solução altamente alcalina), e o católito na solução de 3 M H2O2 com 1 M HCl (mistura bastante ácida).

Pré-tratamento das membranas poliméricas

Ambas as membranas foram ativadas mediante um pré-tratamento por imersão em água desionizada durante 24 h, tendo esta água sido mudada duas vezes durante esse período, seguido de imersão numa solução 4 M NaOH, durante duas horas.

Caracterização de membranas

A morfologia da superfície e a secção transversal das membranas foram analisadas através da microscopia eletrónica de varrimento de emissão de campo, revelando que ambas as superfícies apresentavam um certo grau de rugosidade e a sua topografia se encontrava limpa de qualquer material estranho.

A observação da secção transversal revelou a presença de microfibras densamente compactadas dentro da estrutura de ambas as membranas, com a membrana aniónica (AMI-7001S) a exibir filamentos adicionais entre as microfibras.

Princípio de funcionamento das MPIs no processo de separação por ED

A eletrodiálise é um das técnicas, eletricamente orientada, mais utilizadas para a separação em processos de síntese industrial (10). Esta envolve um processo eletroquímico de separação por membrana, no qual são transportados os iões pertinentes através de uma membrana permselectiva quando se encontra sob o efeito de um campo corrente elétrica direto (Figura 2).

Existem três tipos de membranas seletivas que podem auxiliar no processo de separação eletrodialítica: as membranas de permuta catiónica, de permuta aniónica e bipolares.

As membranas de troca iónica funcionam de acordo com o princípio de exclusão de Donnan (11), o qual estabelece apenas a passagem de iões com carga contrária. Sendo, a transferência de iões com carga igual à do grupo iónico imobilizado à superfície das membranas, na sua maioria bloqueada (Figura 2).

Com efeito, os iões que compõem uma solução aquosa podem ser transportados através da camada limite da membrana (12) de permuta iónica sob três modos de transporte de massa: por difusão, migração ou convecção.

Numa solução de caudal não forçado, são as forças gravitacionais ou de eletroconvecção que impelem os iões do interior da solução em direção à superfície da membrana através da camada limite formada nessa superfície (12).

Quando a camada limite é formada sobre uma membrana de permuta aniónica, a convecção converte-se em migração e difusão e transporta uma corrente elétrica. Quando esta é formada sobre uma membrana de permuta catiónica, a convecção converte-se somente em migração e é igualmente responsável pelo transporte da corrente elétrica (12).

À medida que as reações anódicas e catódicas ocorrem em cada um dos compartimentos da célula eletroquímica, o campo elétrico vai aumentando e deste modo acumulando os iões resultantes na superfície da membrana de troca iónica usada como separador. Tal situação fomenta a transferência de iões por migração.

Assim, é possível concluir que a migração constitui a principal abordagem de transporte em massa dos iões a serem segregados num sistema ED.

No entanto, ocorre até certo, algum cruzamento difusional de espécies neutras através de uma membrana (através da membrana de permuta dos aniões) sobretudo devido ao gradiente de concentração que se forma entre o os compartimentos anódico e catódico.

A MPC, que apresenta grupos funcionais (FGs) de carga negativa, atrai essencialmente espécies de carga positiva, o contrário relativamente ao que ocorre com a MPA. Particularmente na MPC, cujo grupo funcional é um ácido forte (como é o caso de CMI-7000S), a força repulsiva entre os grupos funcionais de permuta iónica (SO3-) e os co-iões existentes em solução (OH-, iões com a mesma carga que o grupo funcional da MPI) é bastante elevada.

Neste caso, a reação de dissociação da água encontra-se restringida e o balanço da carga é feito pela migração iónica que ocorre através da membrana polimérica (12).

Após a transferência iónica, o gradiente de concentração torna-se bastante elevado e, por conseguinte, o transporte por difusão de algumas espécies neutras, como é o caso de NaOH, HCl ou outros compostos orgânicos, irão também ocorrer, visando assim alcançar o estado de equilíbrio do sistema.

De modo recíproco na membrana de permuta aniónica, cujo FG é uma base forte (AMI-7001S com uma amina quaternária como FG), as forças repulsivas entre essas espécies (N+(CH3)4) e os co-iões (H+) em solução, são relativamente baixas e deste modo a dissociação da água já não é suprimida, podendo ocorrer mais facilmente.

No caso do sistema eletroquímico de células combustíveis (9), onde um ácido e uma base extremamente fortes foram utilizados como eletrólitos, a transferência de carga baseou-se no tipo de membrana utilizada como separador:

1. No caso de AMI-7001S, os aniões OH- e Clmigram do compartimento catódico para o anódico de modo manter o equilíbrio da carga celular;

2. De modo inverso, os catiões Na+ atravessam o CMI-7000S no sentido catódico, mantendo o equilíbrio da carga (no entanto neste caso dada a inibição da dissociação da molécula de H2O2 quase não há H+ em solução).

Embora AMI-7001S e CMI-7000S sejam membranas seletivas de carga que permitem a passagem preferencial de espécies com carga oposta, existe um limite quanto à migração de iões para o compartimento de carga oposta, sempre que são utilizadas ambas as MPIs como separadores (setas tracejadas representadas na Figura 2).

Espessura da membrana

No estudo Morais et al. (9), destacou-se a maior densidade de potência na membrana mais fina Nafion® N-117, 0,18 mm de espessura, em comparação com as membranas 0,45 mm AMI-7001S e CMI-7000S analisadas.

A espessura das membranas tem uma forte influência no processo de separação por eletrodiálise da membrana.

Consequentemente, uma membrana polimérica de maior espessura confere uma maior resiliência e durabilidade durante o processo de separação e reduz a passagem de reagentes indesejados pela membrana.

Por outro lado, as membranas mais espessas têm também uma via mais longa para o transporte de iões durante a eletrodiálise, apresentando assim uma maior resistência iónica.

Em contrapartida, o valor máximo da densidade de potência de um sistema eletroquímico aumenta de forma inversa relativamente à espessura da membrana utilizada na divisão da célula eletroquímica. Esta situação ocorre porque os iões necessitam percorrer uma distância média mais elevada durante a passagem entre os compartimentos anódico e catódico.

Assim, a espessura da membrana polimérica tem um impacto significativo no desempenho da célula de separação por eletrodiálise

Resultados

No âmbito da investigação sobre o fornecimento de energia, os potenciais de elétrodo da célula de combustível registados no trabalho de Morais et al. (9) mostraram um excelente comportamento para ambas as MPI analisadas. Contudo, a membrana CMI-7000S usada como separador, conduz a um melhor desempenho da célula de combustível do que a AMI-7001S. Este resultado realça a maior resistência óhmica da membrana AMI-7001S mencionada na Tabela 1.

Esta melhor performance da membrana CMI-7000S reflete-se noutros parâmetros eletroquímicos analisados.

Como é o caso da densidade de corrente que apresenta uma queda mais lenta ao longo do tempo e maior durabilidade, a longo prazo, dos potenciais da célula de combustível:

A partir do desempenho das células eletroquímicas feitas em laboratório, foi evidente que a densidade da corrente depende da flutuação do pH em cada um dos compartimentos da célula,

A tensão da célula de combustível apresenta um declínio mais rápido quando a membrana AMI-7001S é usada como separador, resultando numa maior diminuição no potencial elétrico catódico,

Normalmente, as membranas de troca iónica são sensíveis aos radicais OH produzidos durante a decomposição catalítica de H2O2, sendo a durabilidade destas restringida por esses radicais.

Após vários ensaios eletroquímicos, não foi verificada qualquer incrustação ou degradação física das duas MPIs investigadas.

Por conseguinte, vale a pena mencionar que nenhuma degradação física/mecânica das duas membranas foi observada durante e após utilização extensiva destas.

Sector farmacêutico

Os produtos farmacêuticos (13) são um marco no desenvolvimento científico humano, pois permitem o tratamento de milhões de doenças potencialmente fatais, melhoram a qualidade de vida e prolongam a esperança de vida da população.

Estes produtos incluem um grupo considerável de compostos químicos que se ligam a determinados recetores humanos e de animais, visando uma atividade terapêutica específica num órgão-alvo. Esta atividade terapêutica ocorre através de vários mecanismos de ação, específicos que podem igualmente afetar as células eucarióticas e procarióticas de alguns organismos encontrados no meio ambiente (13).

A estabilidade biológica e a resistência à biodegradação dos medicamentos aumentam os benefícios desses fármacos no ambiente procariótico, aumentando o seu tempo de meia vida no organismo e tornando estes compostos químicos ambientalmente persistentes.

Esta persistência ambiental dos produtos farmacêuticos e a sua bioacumulação promove o aumento de possíveis efeitos tóxicos e cancerígenos sobre outros organismos (animais, flora e fauna).

De modo complementar à medicação humana, existe ainda a medicação aplicada à terapia veterinária e ao aperfeiçoamento dos sistemas reprodutivos animais, os quais utilizam vários compostos hormonais e antibióticos.

Deste modo, nas últimas décadas, os produtos farmacêuticos tornaram-se uma nova classe de contaminantes ambientais, com os compostos farmacologicamente ativos a exercerem efeitos tóxicos sobre inúmeros organismos sempre que os subprodutos da indústria farmacêutica são descartados no ambiente.

Para assegurar o desenvolvimento e progresso nas indústrias químicas e bioquímicas do sector farmacêutico, a produção de alguns compostos com recurso a diversas bioatividades (antimicrobianas, antibacterianas e antifúngicas) exige a implementação de métodos inovadores na sua preparação.

No que diz respeito ao procedimento adotado por muitas indústrias de sínteses químicas, são necessários os procedimentos da extração bem como o tratamento do meio de cultura resultante (14).

De facto, muitas formulações farmacêuticas fazem uso de técnicas de fermentação durante o desenvolvimento dos seus princípios ativos. E de um modo geral, todos os processos de fermentação da indústria farmacêutica tiram partido da tecnologia de separação por membranas.

Tal é o caso dos ácidos carboxílicos (15) e de vários ácidos orgânicos (16) que necessitam ser extraídos do seu meio de fermentação para procederem à sua posterior cristalização. Estas etapas de extração fazem uso dos benefícios do sistema de eletrodiálise, entre outros.

Uma vez que mais de 95% da produção farmacêutica envolve a separação de líquidos, o procedimento de separação mais utilizado no âmbito dos processos industriais farmacêuticos, engloba a concentração e a purificação de produtos finais.

Perante esta situação, a tecnologia de separação por membrana tem sido utilizada para (3) a eficiente separação química, melhoria dos processos de síntese, purificação de águas residuais e recuperação de resíduos/solventes (Figura 3).

A MPI pode impulsionar os desenvolvimentos laboratoriais para a sua maior rentabilidade, tal como na produção de fármacos

A tecnologia de separação por membrana é adotada durante as fases de isolamento e purificação dos medicamentos, em que vários métodos de refinamento aperfeiçoam o seu meio de fermentação.

Nomeadamente, o processo de separação de membranas, amplamente utilizado na produção de antibióticos à escala industrial, no qual fazem uso de diversos fungos e bactérias para promover o desenvolvimento de substâncias antimicrobianas ativas (13, 17).

As membranas de permuta iónica são adequadas para uma configuração de eletrodiálise (ED) de membrana única, bem como para processos de eletrodiálise de membrana bipolar (BM-ED), os quais foram desenvolvidos para a conversão de sais nos seus correspondentes ácidos e bases.

Por conseguinte, os processos de ED foram igualmente considerados adequados e rentáveis para a recuperação de ácidos orgânicos ou aminoácidos dos seus respetivos sais (18).

As membranas bipolares (BMs) compreendem uma forma única de membranas de intercâmbio iónico, estabelecido por uma camada de troca catiónica e aniónica, que permite a produção de protões e iões hidróxido, mediante a dissociação da molécula da água.

Tal eletrólise da água, pode igualmente ser explorada para o transporte de componentes que são utilizados na produção de ácidos orgânicos, tais como certos suplementos vitamínicos de uso quotidiano, conduzindo assim a benefícios económicos e ambientais (19, 20).

Por vezes os processos de separação ED utilizados na indústria química requerem a utilização de vários tipos de membrana, de acordo com as etapas da separação e o objetivo da ED. Como exemplo, temos a configuração ED que fez uso de duas MPAs como barreira na célula de três compartimentos de (Ânodo-MPA1-Membrana de ultrafiltração-MPA2-Cátodo), juntamente com sistema de membrana de ultrafiltração (ED/UF) (21), para a separação do oligómero quitosano, quando submetido à força de um campo elétrico aplicado.

O quitosano é um co-polímero natural com um valor biomédico considerável, uma vez que possui atividades antitumorais e antimicrobianas amplamente utilizadas no tratamento de alguns problemas de saúde como a osteoartrose ou gastrite (22).

Com efeito, foi assegurada a separação eficaz do oligómero (dímero do trímero e do tetrâmero) ao usar um tipo de membrana de ultrafiltração sob o efeito de força de campo elétrico aplicado de 2,5 V/cm.

O grupo funcional do ácido carboxílico reajusta a biodisponibilidade dos fármacos

A absorção dos fármacos (23) depende do equilíbrio hidrofílico/hidrofóbico dos compostos químicos que o compõem, o qual por sua vez depende da sua polaridade e grau de ionização.

Os fármacos altamente polares ou fortemente ionizáveis, não podem atravessar eficazmente as membranas celulares da barreira gastrointestinal. Esse tipo de fármacos deve, portanto, ser tomado por via intravenosa. No entanto, existe uma desvantagem associada às mesmas: a sua rápida eliminação do organismo.

Por outro lado, os fármacos apolares são pouco solúveis em meios aquosos e, deste modo, são mal absorvidos através da membrana celular. No entanto, se administrados por via intravenosa, serão muito provavelmente retidos nos tecidos adiposos.

A fim de superar este obstáculo, a polaridade e/ou ionização do fármaco deve ser adaptada através da alteração dos seus grupos substituintes.

Uma forma de o fazer, é alterar o pKa do fármaco através da adição de um ácido carboxílico, o qual pode retirar eletrões da estrutura do anel aromático do composto químico (24).

Os ácidos carboxílicos são os ácidos orgânicos mais frequentemente utilizados na indústria farmacêutica (25), química (26) e alimentar (27). Nomeadamente na produção de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), de solventes na indústria de revestimentos e polímeros, ou ainda como aditivos alimentares na qualidade de agentes antimicrobianos e aromatizantes.

Os ácidos carboxílicos mais utilizados entre os produtos farmacêuticos são:

·         Ácido 2-aril-propiónico, um derivado do ácido propiónico como um dos anti-inflamatórios não

esteroides mais amplamente utilizados (AINEs).

·         Ácido cítrico, normalmente utilizado como excipiente conservante em preparações

farmacêuticas para preservar a estabilidade da substancia ativa do medicamento, devido às suas

propriedades antioxidantes.

·         Ácido 4-toluenossulfónico, como contra ião durante a síntese de fármacos alcalinos, dada a

combinação da sua natureza hidrofílica e propriedades ácidas.

·         Ácido salicílico, como matéria-prima da produção de aspirina e também em formulações para

a pele, uma vez que facilita a remoção da camada exterior da pele.

·         Ácido itacónico possui estrutura dicarboxílica renovável, essencial na preparação do hidrogel

biocompatível, é utilizado para a libertação controlada de alguns fármacos no organismo.

·         Ácido ascórbico, agente antioxidante amplamente utilizado na prevenção e tratamento de vários  

danos oxidativos no organismo humano.

Atualmente, a economia de base biológica inspira uma melhoria dos processos industriais atuais. Tal é o caso da produção em grande escala do ácido cítrico, ácido láctico, ácido D-glucónico, ácido itacónico, e ácido 2-ceto-L-gulónico. E para além disso, proporciona o desenvolvimento de novas abordagens na produção de ácidos carboxílicos por fermentação.

No entanto, existe uma preocupação financeira focada nas matérias-primas e nos custos de transformação da produção industrial, que constituem uma parte elevada dos custos totais de produção. Assim, é essencial melhorar os sistemas de segregação e recuperação associados à produção biológica dos ácidos carboxílicos, tornando-os competitivos.

·         Os requisitos essenciais para um processo de separação ED eficiente à escala industrial são:

·         Elevado grau de pureza (a maioria dos ácidos carboxílicos requer grau de pureza >99,5%);

·         Elevado grau de recuperação (90-100% de rendimento);

·         Um baixo consumo de energia e produtos químicos no decurso do processo de recuperação;

·         Investimento modesto, com a garantia de uma transferência de massa e de calor eficiente por

parte do equipamento de recuperação;

·         Sustentabilidade (forma viável para de recuperação de vários reagentes industriais).

A produção de ácidos carboxílicos (16, 28, 29, 30) pode prosseguir através de uma abordagem química/eletroquímica convencional ou pela bio-transformação de hidratos de carbono através da fermentação por culturas mistas de leveduras.

Contudo, como o processo de fermentação utiliza recursos renováveis específicos como "matérias-primas" asseguradas pela biosfera, esta é preferível ao procedimento convencional para produzir os ácidos orgânicos, uma vez que os produtos de fermentação demonstram maior segurança sanitária.

Este método de fermentação, embora ecologicamente mais favorável, requer mais passos para ter sucesso durante a preparação do ácido orgânico, uma vez que o meio de fermentação possui vários ingredientes para a recuperação/separação.

Com efeito, ambas as técnicas de fabrico de ácidos orgânicos requerem procedimentos ambiental e económicamente competitivos, com a tecnologia de separação por membrana a provar o seu avanço na separação e purificação.

Recuperação de ácidos carboxílicos/orgânicos do meio de cultura:

Nos parágrafos seguintes, são descritos alguns processos de recuperação industrial (15, 16) implementados durante a produção de ácidos carboxílicos/orgânicos indispensáveis em determinados produtos farmacêuticos.

O ácido láctico (31) é um componente valioso para dispositivos implantáveis de veiculação de fármacos, e resulta de uma fermentação anaeróbica pela estirpe Escherichia coli.

Com efeito, o ácido láctico permite a preparação do biopolímero, ácido poliláctico (PLA), que é considerado um potencial candidato a uma matriz polimérica permeável na pele, que após a veiculação do fármaco é absorvida pelo organismo.

A extração do ácido láctico do seu meio de cultura pode ser realizada através de diferentes configurações do sistema de ED.

Através da desmineralização do seu sal (32), com o recurso a uma pilha de eletrodiálise de dois compartimentos onde normalmente funcionam duas MPA e uma MPC, como representado na Figura 4.

O ácido láctico também pode ser eficazmente recuperado do seu meio de cultura (33) através de uma unidade de eletrodiálise bipolar de três células (Figura 5).

De acordo com este sistema de separação eletrodialítico (33), Börgardts et al. relataram um processo de produção de ácido láctico adequado à escala industrial, a partir do soro de leite.

A configuração eletrodialítica de três compartimentos permitiu a separação do lactato de outros componentes não carregados e posterior conversão em ácido láctico.

Nesta configuração ED, foram utilizadas as membranas homogéneas comerciais da Neosepta (ASTOM, Tóquio, Japão) de permuta catiónica CMX e aniónica AMX, cujas principais características se encontram indicadas na Tabela 2.

Globalmente o processo consistiu na concentração da proteína do leite por ultrafiltração, convertendo depois esta lactose em ácido láctico por fermentação com recurso a bactérias e subsequente microfiltração por membranas cerâmicas.

Por fim, na recuperação do ião lactato do seu meio de fermentação, deve-se convertê-lo em ácido láctico livre por eletrodiálise bipolar.

Esta operação permitiu obter concentrações inferiores a 1 g l l-1 de ácido láctico na câmara do diluído, enquanto que atingiu 200 g l l-1 de ácido láctico livre na câmara do concentrado.

Contudo, este processo mostrou-se ainda dispendioso, motivo pelo qual foi posteriormente inevitável realizar uma pré-concentração do meio de fermentação antes da recuperação do ácido láctico (36). Tal pôde ser efetuado através da pilha de ED esquematicamente retratada pela Figura 6.

Este tipo de sistema ED BM tem sido amplamente implementado na produção de vários ácidos orgânicos importantes para o sector farmacêutico (16), tais como:

·         Ácido propiónico;

·         Ácido cítrico;

·         Ácido 4-toluenossulfónico;

·         Ácido salicílico;

·         Ácido itacónico;

·         Ácido ascórbico.

Alternativamente, a produção de ácidos orgânicos poderá ser realizada através da substituição dos co-iões (37), utilizando uma única forma de MPI seletiva. Neste caso, a unidade de eletrodiálise é composta por dois compartimentos para os fluxos do ácido inorgânico e o meio de fermentação. Aqui, a produção de ácido láctico é alcançada por dessalinização do lactato de sódio através da reação de substituição iónica de Napor H+.

É, portanto, mais conveniente colocar uma MPC entre o ânodo e o cátodo, para que a reação de troca de protões ocorra no sistema ED, como se encontra ilustrado na Figura 7.

Assim, mediante uma corrente elétrica, os protões fornecidos pelo fluxo de ácido inorgânico, são conduzidos para o compartimento do fluxo do meio de fermentação, onde reagem com os aniões do sal lactato e o convertem para a sua forma neutra.

Como resultado, os catiões inorgânicos de sódio do fluxo do meio de fermentação são igualmente transportados pela MPC para o compartimento do ácido, alcançando assim a sua eletroneutralidade.

MPIs para purificação e recuperação química no tratamento de águas residuais da indústria farmacêutica

Hoje em dia a pegada ecológica de um medicamento (13) é muito elevada, sendo os resíduos farmacêuticos considerados “compostos de preocupação emergente” a suscitar inquietação, uma vez esses resíduos têm um impacto considerável na saúde humana e nos ecossistemas.

Os métodos físicos e químicos estão entre as várias técnicas utilizadas na remoção de produtos farmacêuticos das águas residuais. A maioria dos métodos físicos move os produtos farmacêuticos de uma fase aquosa para uma fase sólida.

As “tecnologias de separação por membrana física” são um dos métodos mais eficientes/avançados disponíveis e parecem ser o método de remoção farmacêutica mais amplamente viável.

Os poluentes da indústria farmacêutica tornaram-se uma das maiores ameaças à vida aquática com a acumulação dos medicamentos libertados, criando um desenvolvimento adicional de estirpes microbianas resistentes aos antibióticos que depois se refletem na saúde humana e animal (38).

Um dos melhores procedimentos usados na remoção destes poluentes é a abordagem cooperativa, a qual junta um procedimento de decomposição (por exemplo, recorrendo à reação de Fenton) com a tecnologia de separação por membranas (39).

Normalmente, o sistema de tratamento de águas residuais faz uso de um sistema ED de membrana bipolar. A membrana bipolar combina uma MPA com uma MPC e permite dividir a água, disponível na camada fina entre estas membranas, nos iões H+ e OH- (40).

Esta situação cria uma diferença de pH em ambos os lados da membrana bipolar, sendo deste modo a base para uma vasta tipologia de separações ou de reações combinadas com separações. Tal dissociação da água é favorecida pela ação catalítica dos grupos com carga iónica presentes nas membranas de permuta iónica.

A reação dissociativa da água é causada pelo potencial elétrico formado/acumulado na superfície da membrana carregada (atua como energia de ativação).

Os iões gerados pela dissociação da água (H+ e OH-) são imediatamente canalizados através do transporte de iões, impulsionado pelo potencial aplicado durante o processo de separação de ED. Ocorrem deste modo alterações de pH significativas nos lados concentrado e diluído da membrana de troca iónica utilizada (40).

Durante o tratamento de águas residuais pelo processo ED de separação por membrana, os iões são levados a atravessar a MPA e a MPC em direções opostas.

Dada a disposição dos dois tipos de membrana iónica numa pilha ED, existe uma polarização em alguns dos compartimentos da mesma, com soluções concentradas e outras diluídas.

A certa altura, o transporte de iões para o compartimento concentrado ocorre contra o gradiente de concentração na superfície da membrana (12), resultando em dois tipos de retrocessos no processo de ED:

1º - O aumento do fluxo das espécies iónicas que regressam por difusão, devido ao elevado gradiente de concentração que é desenvolvido em que o fluxo das espécies transportadas segue a lei de difusão de Fick (de acordo com a equação abaixo):

onde Jx corresponde ao fluxo das espécies iónicas no eixo xxD é o coeficiente de difusão (m2/s) , e dC/dx é o gradiente de concentração das mesmas (kg/m4).

Tal processo de retrocesso ED continua até que o fluxo iónico contrário ao gradiente de concentração seja igual ao fluxo de difusão de retorno iónico, o que corresponde ao máximo efeito eletrodialítico obtido.

2º - À medida que se esgotam os iões no compartimento diluído, torna-se difícil a remoção de mais iões, uma vez que não existem iões suficientes para a transferência de carga elétrica.

Quando os iões estiverem completamente esgotados no compartimento da solução diluída, a resistência elétrica aumentará dramaticamente, e a partir deste momento, a energia restante no sistema será utilizada na divisão extra da água:

Assim sendo, qualquer transporte adicional é reservado ao dos iões OH- e H+, o que não é um efeito útil e diminui a eficiência do sistema ED.

A intensidade do potencial elétrico é mais proeminente numa MPC fortemente ácida (como o ácido sulfónico CMI-7000S como FG) do que na MPA fortemente alcalina (como o FG amina quaternária AMI-7001S) (12).

Assim, a intensidade da divisão/ionização da água é mais condicionada quando se utiliza um tipo de MPC do que com uma MPA.

De modo adicional, as MPAs com grupos de troca iónica de carga positiva atraem mais facilmente bactérias durante o tratamento anaeróbico das águas residuais por microrganismos (41), sendo, deste modo, as MPAs as mais utilizadas no tratamento de águas residuais.

No âmbito da dessalinização da água por tecnologia de membrana, Zheng et al. (41) inspirados no mexilhão, utilizaram uma MPA homogénea para a seletividade aniónica monovalente entre as espécies Cl e SO42−.

O grupo de Zeng, preparou uma MPA modificada pela deposição de um polielectrólito que melhorou a seletividade de iões monovalentes, durante o funcionamento de um sistema de ED de quatro células para separar o Cl- do SO42− (Figura 8).

Essa modificação foi conseguida pela inserção de dopamina oxidada na superfície da membrana, formando um revestimento semelhante à de um polímero com elevada força adesiva.

Neste sistema ED, foram utilizados como membranas poliméricas de base, as MPI homogéneas cuja estrutura é uma matriz de poliamida, de baixa resistência elétrica (fornecido pela Fujifilm Corp, Tóquio, Japão) (Tabela 3).

De modo complementar, a ação antibacteriana foi incrementada pela incorporação de nanopartículas de prata na superfície da membrana.

Tendo como objetivo verificar a viabilidade do processo de ED com recurso a membrana de ultrafiltração durante a purificação de águas residuais da indústria farmacêutica, Lu et al. (13) investigaram uma nova configuração ED (Figura 9) que permitisse remover a proteína albumina de soro bovino (BSA) e a penicilina G de sódio (PG), de algumas soluções aquosas preparadas em laboratório (“águas residuais sintéticas”).

O processo de separação ED proposto fez uso de uma pilha cuja configuração consistiu em várias membranas de permuta iónica (MPA e MPC) alternadas com membranas de ultrafiltração (UF).

A configuração ED/UF resultante provou ser eficaz na separação de iões de carga semelhante, ao separar os aniões de penicilina G-, dos aniões SO42- e recuperando parcialmente outros iões das mesmas “águas residuais” (Figura 9).

Através do acoplamento de processos de separação por membrana ED com UF, foi possível a recuperação de antibióticos bem como o tratamento das águas residuais, conduzindo a um melhoramento na biodegradabilidade das águas resultantes da síntese de medicamentos.

Este estudo permitiu o desenvolvimento de uma tecnologia de ED eficiente para o tratamento de águas residuais da produção química a nível industrial, tornando-a assim uma via ecológica para a indústria farmacêutica.

Na mesma ótica, Prakash et al. (11) consideraram a aplicação de dois tipos de MPC para a recuperação de um coagulante à base de alumínio numa estação de tratamento de água, recorrendo ao processo de separação por membrana Donnan. Nesta configuração ED foram utilizadas as membranas homogénea Nafion® N-117 e heterogénea Ionac-3470 (Lanxess AG, Colónia, DE).

Esse coagulante de alumínio a recuperar, sustenta a remoção eficiente de sólidos e partículas coloidais em suspensão nos resíduos das estações de tratamento de águas residuais.

As propriedades essenciais das membranas de permuta catiónica de ácidos fortes, encontram-se resumidas na Tabela 4.

Como acima mencionado, o “processo Donnan” é impulsionado por um gradiente de potencial eletroquímico, e deste modo é possível evitar possíveis obstáculos relacionados com a turbidez resultante das matérias orgânicas naturais nas lamas residuais, durante o processo de recuperação do alúmen.

Por conseguinte, não se distinguiu nenhuma incrustação percetível nas membranas utilizadas, mesmo após múltiplas passagens ao longo de longas horas de operação de eletrodiálise.

Contudo, a recuperação do alumínio com membrana homogénea Nafion® N-117 foi três vezes superior à recuperação com a membrana heterogénea Ionac-3470, em condições semelhantes.

Apesar da membrana Nafion® N-117 ter provado ser bastante eficaz na remoção de metais pesados e poluentes de fluxos de soluções aquosas industriais, esta membrana sustenta alguns inconvenientes:

a) Necessita ser ativada por um pré-tratamento com H2O2 e HCl, gerando resíduos perigosos;

b) Além disso, é uma membrana com altos custos de fabrico, dificultando a sua utilização generalizada em dispositivos comerciais e industriais.

Discussão

Como anteriormente referido, a tecnologia de separação por membranas ajuda a desenvolver produtos inovadores de forma mais diligente e rentável. Deste modo, uma qualidade relevante das membranas, enquanto sistemas de diálise em escala, são os seus custos.

Para uma segregação ED superior, para além da alta condutividade e permselectividade, é igualmente desejável uma elevada resistência mecânica e uma opção de económica.

Tendo como exemplo a abordagem de Morais et al. (9), verifica-se que as membranas de permuta iónica analisadas no âmbito do fornecimento de energia (9) podem ser uma excelente alternativa aos processos de separação química de membranas.

Ambas as membranas analisadas AMI-7000S e CMI 7001S apresentam características propícias para uma eficiente separação de espécies iónicas por ED, tais como elevada permselectividade e uma resistência elétrica relativamente baixa (Tabela 1).

Por outro lado, a maior espessura destas membranas influencia fortemente a separação por ED, conferindo uma maior resistência e reduzindo a passagem de reagentes indesejados.

Note-se que a célula de combustível que utiliza uma membrana CMI-7000S demonstrou um melhor desempenho à que utilizou uma AMI-7001S como separador. Este comportamento pode ser atribuído à maior resistência óhmica da MPA (Tabela 1).

Este melhor desempenho da membrana de troca catiónica CMI-7000S reflete-se noutras propriedades essenciais para a separação ED tais como o lento decréscimo da densidade de corrente ao longo do tempo, o que indica uma maior estabilidade na transferência de iões entre os compartimentos da célula de ED.

De facto, através da investigação de Prakash et al. (11), verificou-se que as membranas de troca catiónica heterogéneas têm vantagens sobre as homogéneas homólogas (por exemplo, Nafion® N-117), uma vez que têm resultados de diálise semelhantes, além de serem mais fáceis de utilizar e menos dispendiosas.

No entanto, deve igualmente notar-se que a menor espessura das membranas de separação homogéneas (33,41) permite alcançar uma maior densidade de potência e desempenho no início da eletrodiálise.

Contudo, dada a periodicidade dos processos de diálise industrial, a espessura da membrana é um parâmetro essencial, pelo que a maior espessura das membranas heterogéneas (9) proporciona uma maior resistência mecânica.

Tendo em conta as considerações expostas, as duas membranas, comercialmente viáveis e de baixo custo, investigadas por Morais et al., oferecem uma opção atraente para o processo de separação à escala industrial, representando uma alternativa interessante para a investigação futura em processos da indústria farmacêutica semelhantes aos referidos no presente artigo.

Agradecimentos

Os autores gostariam de expressar o seu agradecimento ao Financiamento de Apoio à Investigação por parte do PADDIC (bolsa de doutoramento à A.M.). E agradecem igualmente à Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT, Portugal), pelo apoio financeiro concedido através dos projetos UIDP/04567/2020 e UIDB/04567/2020.

Contribuição dos Autores

A.M., conceptualização, investigação, implementação experimental, análise de dados, preparação da redação original, e edição; M.N. e B.B., análise e revisão de dados; P.R., supervisão e redação final.

Conflito de interesse

O editor senior envolvido na autoria deste manuscrito não tiveram qualquer participação no processo de revisão ou de decisão. Todos os autores declararam não haver relações financeiras e/ou pessoais que possam representar um potencial conflito de interesses.

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