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Ciências Biofarmacêuticas, Biomed Biopharm Res., 2022; 19(1):153-167

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Líquidos iónicos como ferramentas para melhorar formulações gel contendo ácidos fenólicos pouco solúveis

Ana Júlio 1,2*, Nádia Remtula 3, Marisa Nicolai 1, Tânia Santos de Almeida 1,4*

1CBIOS-Universidade Lusófona’s Research Center for Biosciences & Health Technologies, Campo Grande 376, 1749–024 Lisboa, Portugal; 2Department of Biomedical Sciences, University of Alcalá, Ctra. Madrid-Barcelona Km. 33.600, Alcalá de Henares, 28871 Madrid, Spain; 3School of Sciences and Health Technologies, Lusófona University, Campo Grande 376, 1749-024 Lisboa, Portugal; 4Centro de Química Estrutural, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal

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Resumo

Os ácidos hidroxicinâmicos, nomeadamente os ácidos cafeico e p-cumárico, têm várias aplicações farmacêuticas e cosméticas, mas devido à sua baixa solubilidade em água, a sua aplicabilidade pode ser limitada. Os líquidos iónicos (LI) têm demonstrado ser uma ferramenta valiosa para melhorar a solubilidade e auxiliar na incorporação de vários compostos fenólicos, em sistemas de veiculação. Assim, este trabalho visa avaliar o impacto da incorporação de três LI à base de colina, nomeadamente o (2-hidroxietil)-trimetilamónio-L-fenilalaninato [Cho][Phe], o (2-hidroxietil)-trimetilamónio-L-glutamato [Cho][Glu] e (2-hidroxietil)-trimetilamónio-glicinato [Cho][Gly], numa formulação gel aquosa contendo os ativos pouco solúveis, ácidos cafeico e p-cumárico. Os resultados obtidos permitiram concluir que os LI não só aumentam a solubilidade do ativo, como também permitem incorporar maiores quantidades de ambos dos princípios ativos estudados nos géis, sem interferir na estabilidade dos géis aquosos. Adicionalmente, os LI também alteraram a fluidez dos géis, tanto na ausência como na presença dos ácidos fenólicos, uma vez que aumentaram a viscosidade das formulações, contribuindo para um gel com maior resistência ao fluxo, podendo por isso ser mais bem aceite pelo consumidor.

 

Palavras-chave: Líquidos iónicos; Ácidos hidroxicinâmicos; Fármacos de baixa solubilidade; Géis; Aumento da viscosidade

Received / Recebido: 31/01/2022; Accepted / Aceite: 03/04/2022

Introdução

Os compostos fenólicos contendo um grupo ácido carboxílico são denominados ácidos fenólicos ou fenolcarboxílicos, que são uma das principais classes de compostos naturais extraídos de plantas, pois estão presentes em diversas sementes, casca de frutas e folhas (1,2). Estes ácidos fenólicos subdividem-se em dois grupos: ácidos hidroxibenzóicos (com sete átomos de carbono) e ácidos hidroxicinâmicos (com nove átomos de carbono) (1-5).

Os ácidos hidroxicinâmicos são a classe mais estudada dos ácidos fenólicos (2) e os compostos mais comuns dentro desta classe são os ácidos ferúlico, cafeico, p-cumárico e sinápinico (1,3,6). Estes ácidos têm uma ampla distribuição na natureza, como em frutas (maçãs, mirtilos, laranjas e abacaxis), vegetais (alface, batata e espinafre) e ervas aromáticas (manjerona, orégão e alecrim) (1,4-6).

Atualmente, devido às exigências dos consumidores e às limitações ambientais, as indústrias farmacêutica e cosmética têm procurado recursos ecológicos como fonte de princípios ativos (1,6-8), como é o caso dos ácidos hidroxicinâmicos. Esta é uma das razões para o crescente número de publicações que incluem estes compostos. Vários estudos descrevem as atividades farmacêuticas e cosméticas dessas moléculas, como antioxidante (5,9-11), anti-inflamatória (12), neuroprotetora (13), anticancerígena (3,14,15), antilipidémica e antidiabética (4,10). No entanto, apresentam algumas limitações, devido à sua baixa solubilidade e biodisponibilidade, o que limita a sua aplicabilidade (1,14,16-18).

Neste contexto, os líquidos iónicos (LI) também têm sido estudados pelo nosso grupo como promotores de solubilidade de princípios ativos (14,17-20), nomeadamente de compostos fenólicos (14,17,18). Assim, os LI podem ser usados para melhorar a incorporação de ácidos hidroxicinâmicos em sistemas de veiculação. Os LI são sais orgânicos, que possuem pontos de fusão inferiores a 100 °C e, alguns deles, são líquidos à temperatura ambiente (21-25).

Nas áreas farmacêutica e cosmética, têm sido utilizados com diversos objetivos, tais como solventes e catalisadores de excipientes farmacêuticos ativos (26-29), como substitutos de fases oleosas ou aquosas (26), como surfactantes e viscosificantes em emulsões e microemulsões (14,17,30,31), como promotores de solubilidade (14,17-20,32) e integrados em nanopartículas (17,21,23,28,31). Eles atuam como ferramenta multifuncional, uma vez que podem ser adaptados para alcançar as propriedades mais adequadas, de acordo com uma aplicabilidade desejada (14,24,28,33). Além disso, apresentam algumas propriedades que podem ser úteis, como por exemplo, a sua alta estabilidade térmica e química, a possibilidade de reutilização e a não inflamabilidade (22,23,28). No entanto, também é importante considerar a toxicidade dos LI. Por exemplo, foi demonstrado que os LI de colina estão entre os LI menos tóxicos (22) e podem ser os mais adequados para serem incluídos em sistemas de veiculação. Contudo, vários estudos realizados em diferentes linhas celulares, mostraram que a toxicidade dessa classe de LI é dependente da concentração dos mesmos (14,18,22) e isso deve ser considerado ao estudar sua aplicabilidade.

Em relação aos ácidos hidroxicinâmicos, a sua aplicação tópica pode ser relevante devido a algumas das suas propriedades já descritas, como a atividade antioxidante (2,4,7). A esse respeito, emulsões e géis são bastante adequados como sistemas de veiculação tópicas (7,19). Relativamente às emulsões, o nosso grupo já mostrou a utilidade do uso de LI contendo aminoácidos para aumentar a solubilidade dos ácidos hidroxicinâmicos, permitindo uma maior incorporação desses compostos em emulsões óleo-em-água (14). Além disso, esse estudo também provou que os LI podem ser úteis para melhorar a estabilidade e alterar a viscosidade dos sistemas de veiculação tópica desenvolvidos (14). Como as emulsões são formulações termodinamicamente instáveis (7,19), em alguns casos, os géis podem ser uma alternativa adequada, justificando o seu desenvolvimento na presença de LI.

Os géis podem ser classificados de acordo com a natureza da fase sólida, como coloidais, moleculares e poliméricos (34,35). Também podem ser classificados de acordo com a fase líquida, como hidrogéis (água), organogéis (solvente orgânico), géis líquidos poliméricos, oleogéis (óleo) e géis líquidos iónicos (fase líquida constituída apenas por LI). A combinação de géis com LI originou materiais funcionais melhorados que têm sido utilizados em diversas áreas, como eletrónica, química “verde”, cosmética e farmacêutica, (34),(35) mostrando o potencial desta combinação.

Na área farmacêutica e cosmética, os géis tópicos são amplamente utilizados e essas formulações semissólidas são formadas pela dispersão de moléculas pequenas ou grandes num veículo líquido aquoso que é gelificado com a adição do agente gelificante (36). Esses veículos podem ter meio aquoso, hidroalcoólico, alcoólico ou não-aquoso (36,37). O Carbopol® é um agente gelificante utilizado como espessante (38), emulsificante (39) e estabilizador (40) em formulações tópicas como géis. Num estudo preliminar, mostrámos que os LI melhoram a incorporação de cafeína em formulações de gel Carbopol® (19). No presente estudo, avaliámos se os LI também podem melhorar a incorporação de ácidos fenólicos neste tipo de formulação tópica. No entanto, embora os géis sejam mais estáveis que as emulsões, eles podem ainda apresentar alguns problemas de estabilidade, como a separação entre os componentes sólidos e líquidos, dentro da formulação e crescimento biológico, especialmente géis contendo água (19,41,42). Consequentemente, os LI também podem ser uma estratégia valiosa para melhorar essas formulações.

Tendo tudo isso em linha de conta, o objetivo deste trabalho foi avaliar o desempenho de géis aquosos contendo ácidos cafeico ou p-cumárico (Figura 1A), na presença e ausência de três LI à base de colina diferentes (Figura 1B). Foi avaliado o impacto dos LI nas formulações desenvolvidas e na incorporação dos ativos nesses géis.

Materiais e Métodos

Materiais e Reagentes

Foram utilizados três LI à base de colina: o (2-hidroxietil)-trimetilamónio-L-fenilalaninato

[Cho][Phe], o (2-hidroxietil)-trimetilamónio-L-glutamato [Cho][Glu] e o (2-hidroxietil)-trimetilamónio-glutinato [Cho][Gly]. Todos os LI foram preparados no contexto de outros estudos recentemente desenvolvidos pelo nosso grupo (14,18) e foram também utilizados neste estudo.

Os fármacos escolhidos foram dois ácidos hidroxicinâmicos, ácido cafeico (CA) e ácido p-cumárico (p-CA), ambos de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EUA). Adicionalmente, foi utilizado para a formulação gel Carbopol® 940 e trietanolamina, ambos adquiridos à José Vaz Pereira (Benavente, Portugal), o propilenoglicol da Fragron (Barcelona, Espanha), e o concentrado de parabenos, que foi preparado de acordo com a Farmacopeia Portuguesa VIII com metilparabeno e propilparabeno ambos da Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EUA).

Síntese dos ILs à base de colina

Conforme mencionado acima, a síntese e toda a caracterização dos LI estudados foi realizada no âmbito de outros estudos realizados por nosso grupo (14,18). Sucintamente, cada aminoácido, 57,79 mmol, foi solubilizado em água e esta solução foi adicionada a 57,76 mmol de hidróxido de colina, após evaporação. Depois disso, a mistura resultante foi agitada durante a noite e o solvente foi evaporado, seguido pela adição de acetonitrilo:metanol (9:1). A mistura obtida foi centrifugada, por 30 minutos a 1500 rpm, filtrada e depois evaporada para remover os solventes. Todos os LI foram armazenados em condições livres de humidade e, antes de usar é novamente evaporado.

Estudos de Solubilidade

Os estudos de solubilidade foram realizados conforme descrito anteriormente na literatura (14,18). Resumidamente, foram preparadas soluções saturadas de cada ativo em água e misturas de água:LI (99,8:0,2 % m/m). Os LI utilizados foram incorporados usando uma concentração igual para todos (0,2 % v/v), que permite a manutenção da viabilidade celular de queratinócitos humanos (células HaCaT), de acordo com resultados previamente publicados (14,19). Todas as soluções foram preparadas em triplicado.

Em seguida, as soluções foram homogeneizadas num agitador horizontal (IKA VIBRAX VXR®, LTF Labortechnik GmbH & Co., Bodensee, Alemanha) por um período de 72 h a 25±2 °C e foram posteriormente filtradas. Para finalizar, as amostras foram analisadas utilizando um espectrofotómetro UV-visível (Evolution® 300, Thermo Scientific, Hertfordshire, Inglaterra), as leituras foram realizadas no comprimento de onda de máxima absorção para cada composto em água (286 nm para o ácido p-cumárico e 313 nm para o ácido cafeico).

Desenvolvimento da formulação do gel aquoso

As formulações em gel aquoso foram preparadas (19), na presença e ausência de cada LI estudado ([Cho][Phe], [Cho][Glu] e [Cho][Gly]), com e sem cada princípio ativo, ácido cafeico ou p-cumárico, individualmente (Tabela 1). Todas as matérias-primas foram pesadas previamente. A água destilada e o LI foram colocados num copo de precipitação e, em seguida, o princípio ativo foi dissolvido sob agitação. Após a dissolução completa do princípio ativo, o concentrado de parabenos e o propilenoglicol foram adicionados à mistura. Finalmente, sob agitação vigorosa em forma de chuveiro, foi adicionado Carbopol® 940, até se chegar a uma formulação homogénea. Após a preparação da formulação, o pH foi ajustado, com trietanolamina, para um valor igual a 5 (19).

As propriedades organoléticas, pH e viscosidade de todas as formulações foram analisadas no tempo zero e após os estudos preliminares de estabilidade. Para viscosidade, todas as amostras foram colocadas a 25 ºC, sendo depois homogeneizadas com uma vareta de vidro durante 2 minutos. De seguida, a viscosidade foi medida com um reómetro (DV3T da AMETEK®, Brookfield, Preston, Reino Unido), com a sonda S19. O pH foi avaliado com um potenciómetro pH 827 (Metrohm®, Herisau, Suíça).

Estudos de estabilidade preliminar das formulações produzidas

Todas as formulações (n=3) foram submetidas ao teste de aquecimento gradual e ao teste de centrifugação, de acordo com os protocolos descritos na literatura (14,17,41), para detetar a ocorrência de algum fenómeno de instabilidade.

No teste de aquecimento gradual, foram pesados 5,0 g de cada gel, que posteriormente foram colocados num banho termostatizado, partindo de uma temperatura inicial de 40 ºC até uma temperatura final de 80 ºC, com um incremento de 10 ºC/30 minutos. O teste de centrifugação também foi realizado, no qual 5,0 g de cada formulação foram aquecidos a 45 ºC, durante 30 min, e centrifugados durante 30 min a 7200× g.

Análise estatística

A análise estatística foi realizada utilizando o GraphPad Prism 5® da GraphPad Software (San Diego, MO, EUA), através da análise de variância unidirecional (ANOVA) seguida do teste de comparação múltipla de Tukey das diferenças nos valores médios dos resultados. Os valores foram expressos como média±desvio padrão (DP). As diferenças entre as médias individuais foram significativas com * p < 0,05 e *** p < 0,001.

Resultados e Discussão

Este trabalho teve como objetivo avaliar o impacto da incorporação de três LI diferentes à base de colina, [Cho][Phe], [Cho][Glu] e [Cho][Gly], em géis aquosos na ausência ou na presença dos ácidos cafeico ou p-cumárico pouco solúveis. Adicionalmente, para fins de comparação, todos os estudos foram realizados incorporando uma concentração igual de cada LI, que permite a manutenção da viabilidade celular em queratinócitos humanos (células HaCaT), uma vez que se pretende uma aplicação tópica, de acordo com estudos previamente publicados pelo nosso grupo (14,19).

Estudos de solubilidade

De acordo com o que sabemos, a solubilidade dos ácidos cafeico e p-cumárico na água:[Cho][Glu] (99,8:0,2 %m/m) é aqui determinada pela primeira vez. Este LI foi escolhido, uma vez que recentemente demonstrou resultados promissores quando incorporado em implantes lipídicos (25), ao permitir melhorar os sistemas desenvolvidos e, consequentemente, pretendeu-se neste estudo explorar o seu impacto noutro tipo de sistemas de veiculação. As solubilidades destes ácidos fenólicos na água e na presença de água:[Cho][Phe] e de água:[Cho][Gly] (99,8:0,2 %m/m) já foram estudadas (14). No entanto, todas essas solubilidades foram novamente realizadas para comparação e garantindo que a solubilidade dos ácidos cafeico e p-cumárico na água:[Cho][Glu] (99,8:0,2 %m/m) seja determinada nas mesmas condições.

Os resultados obtidos para a solubilidade dos ácidos hidroxicinâmicos na água, a 25 ºC, foram 0,49±0,01 mg/mL para o ácido cafeico e 0,74±0,01 mg/mL para o ácido p-cumárico (Figura 2 e Tabela 2). Para o ácido cafeico, os resultados estão de acordo com um estudo publicado recentemente (0,45±0,04 mg/mL) (14), mas um pouco inferior aos resultados obtidos num trabalho anterior (0,98±0,02 mg/mL) (16), embora ambos os estudos descreveram uma solubilidade abaixo de 1 mg/mL. Os resultados para a solubilidade do ácido p-cumárico estão de acordo com dois estudos apresentados na literatura (ambos com solubilidade de 0,7 mg/mL) (14,43). Para a solubilidade dos dois compostos fenólicos em água: [Cho][Phe] (1,41±0,01 mg/mL para o ácido cafeico e 1,37±0,03 mg/mL para o ácido p-cumárico) e em água: [Cho][Gly] (1,61±0,04 mg/mL para o ácido cafeico e 1,56±0.01 mg/mL para o ácido p-cumárico), os resultados atuais também estão consonantes com os dados anteriormente publicados (1,42±0,08 mg/mL com [Cho][Phe] e 1,39±0,07 mg/mL com [Cho][Gly] para o ácido cafeico e 1,39±0,02 mg/mL com [Cho][Phe] e 1,54±0,07 mg/mL com [Cho][Gly] para o ácido p-cumárico)(14) (Tabela 2).

Quanto às solubilidades dos compostos fenólicos na mistura água:[Cho][Glu] (1,46±0,01 mg/mL para o ácido cafeico e 1,49±0,01 mg/mL para o ácido p-cumárico), provou serem bastante semelhantes aos obtidos para outros LI à base de colina (Figura 2 e Tabela 2).

Os resultados da solubilidade, na presença dos LI, são todos estatisticamente diferentes dos resultados da solubilidade de cada ácido fenólico obtido apenas em água (Figura 2 e Tabela 2).

Assim, este trabalho permitiu concluir que [Cho][Glu] melhora a solubilidade dos princípios ativos, ácidos cafeico e p-cumárico, e reforçar o fato de que os LI à base de colina podem ser úteis como promotores de solubilidade dos ácidos fenólicos pouco solúveis em água.

De acordo com esses resultados e considerando que ambos os fármacos podem ter potencial para uma aplicação tópica (3,7,14), foram desenvolvidas formulações em gel aquoso, na presença e ausência de cada LI e/ou cada composto fenólico aqui estudado, para avaliar se esses sais têm impacto sobre as formulações desenvolvidas.

Desenvolvimento de formulações de géis

Para a preparação das formulações do gel, primeiro foi preparado o gel controlo, que não contém princípio ativo ou LI. Seguidamente, os fármacos foram incorporados nos géis individualmente e na presença ou ausência de cada LI. Cada princípio ativo foi incorporado nas formulações na sua concentração máxima de solubilidade em água ou na mistura correspondente de água:LI (99,8:0,2 %m/m), de acordo com os resultados obtidos nos estudos de solubilidade. Assim, várias formulações foram preparadas, conforme descrito na Tabela 1, a saber: um gel controlo, sem LI, nem princípio ativo; géis contendo cada princípio ativo, mas sem LI; géis incorporando cada LI, mas sem princípio ativo; e, finalmente, os géis contendo cada LI e cada princípio ativo.

Após a preparação, foram realizados estudos preliminares de estabilidade para avaliar se os géis preparados eram estáveis e se a incorporação do LI nas formulações afetaria sua estabilidade. Assim, todas as formulações foram submetidas a condições extremas, através do teste de aquecimento gradual e do teste de centrifugação, tendo todos os géis demonstrado serem estáveis térmica e fisicamente. Isso mostrou que a incorporação de LI não interfere na estabilidade dos géis aquosos. Além disso, os pH de todas as formulações não se alteraram depois dos ensaios de estabilidade preliminar.

As propriedades organoléticas dos géis foram observadas macroscopicamente (Figura 3). Todas as formulações de gel são incolores e translúcidas (Figura 3).

Em termos de consistência, as formulações sem LI (o gel de controlo, A0, e os géis contendo cada princípio ativo, mas sem LI, ACA e Ap-CA), apresentavam uma fluidez muito elevada (Figura 3 A0, ACA e A p-CA).

Por outro lado, os géis contendo LI, seja na ausência (B0, C0 e D0) ou na presença de cada princípio ativo (BCA, CCA, DCA, Bp-CA, Cp-CA e D p-CA) apresentaram um aspeto menos fluido e mais agradável para uma formulação de gel (Figura 3 B0, C0 e D0). Assim, os nossos resultados parecem indicar que a presença dos LI podem aumentar a viscosidade dos géis preparados, seja na presença ou na ausência dos fármacos estudados. Isso pode ser importante, já que uma viscosidade maior pode contribuir para uma menor taxa de fluxo das formulações semissólidas ou líquidas, devido ao aumento da resistência ao fluxo (42,43). Um gel menos fluido pode ser mais atraente para o consumidor, pois é mais prático de aplicar e pode ser mais eficaz, devido ao maior tempo de contato com a pele (39,40,42).

Consequentemente, as viscosidades dos géis foram então avaliadas e os resultados obtidos reforçaram o que foi observado macroscopicamente (Figura 3), mostrando que a presença dos IL promoveu um aumento considerável na viscosidade das formulações. Além disso, a formulação de controlo - sem princípio ativo e sem LI - apresentou viscosidade semelhante às formulações contendo o princípio ativo, mas sem LI (sem diferenças estatísticas entre elas). Por outro lado, as formulações contendo LI apresentaram uma viscosidade consideravelmente maior, quando comparadas com formulações sem LI (Tabela 3), o que mostra que é a presença do LI que afeta a viscosidade das formulações desenvolvidas e não a presença de cada ativo. Além disso, recentemente o nosso grupo mostrou que os LI podem estabilizar as emulsões óleo/água aumentando a viscosidade (14), o que está de acordo com o que foi observado com as formulações deste gel. Assim, o presente estudo não só revela que os LI à base de colina aumentam a viscosidade das formulações em gel, mas reforça que estes materiais podem ser uma escolha inovadora para alterar as propriedades de fluidez e estabilidade de diferentes formulações tópicas.

Finalmente, como os princípios ativos estudados foram incorporados numa concentração que corresponde à máxima solubilidade em água ou em cada mistura de LI (99,8:0,2 %m/m), é importante mencionar que os LI não só contribuíram para uma menor fluidez, mas também permitiram aumentar a incorporação do princípio ativo, quando comparadas com géis aquosos preparados na ausência dos LI. Isso deve-se à maior solubilidade do fármaco na presença dos LI.

Conclusão

Os resultados dos estudos de solubilidade realizados no âmbito deste estudo mostraram que não só o [Cho][Phe] e [Cho][Gly] podem ser usados como promotores de solubilidade dos compostos fenólicos estudados, mas o [Cho][Glu] também aumenta a solubilidade dos princípios ativos ao permitir um aumento da solubilidade para o dobro no caso do ácido p-cumárico e para o triplo no caso do ácido cafeico.

Todos os geles preparados permaneceram estáveis, mostrando que os LI não desestabilizam as formulações. Além disso, os géis desenvolvidos na presença de LI apresentaram maior viscosidade, fator que pode ser considerado no processo de formulação e representar uma nova funcionalidade desses sais em formulações gel.

Assim, neste estudo foi demonstrado que LI à base de colina podem ser bastante úteis para aumentar a incorporação de princípios ativos, como os ácidos cafeico e p-cumárico, em formulações tópicas, como géis, o que pode melhorar a aceitação do produto pelo consumidor.

Declaração sobre contribuições dos autores

TSA, conceptualização e desenho de estudos; AJ e NR, implementação experimental; AJ, NR e TSA, análise de dados; AJ, MN e TSA, elaboração, edição e revisão; AJ, figuras e gráficos; TSA, supervisão; AJ, MN e TSA, redação final.

Financiamento

Este estudo foi apoiado financeiramente pela Fundação para a Ciência e Tecnologia, através do financiamento UIDB/0456/2020 e UIDP/04567/2020 (ambos com financiamento geral para o CBIOS), bem como pelo financiamento da Universidade Lusófona/ILIND (Grant Programme FIPID 2019/2020).

Conflito de interesses

Os autores declaram que não existem relações financeiras e/ou pessoais que possam apresentar um potencial conflito de interesses.

Referências

1. Kumar, N., & Goel, N. (2019). Phenolic acids: Natural versatile molecules with promising therapeutic applications. Biotechnology reports (Amsterdam, Netherlands), 24, e00370. https://doi.org/10.1016/j.btre.2019.e00370.

2. Sova, M., & Saso, L. (2020). Natural Sources, Pharmacokinetics, Biological Activities and Health Benefits of Hydroxycinnamic Acids and Their Metabolites. Nutrients, 12(8), 2190. https://doi.org/10.3390/nu12082190

3. Caparica, R., Rolim Baby, A., Almeida, T.S., & Guilherme Costa, J. (2020). In vitro cytotoxicity assessment of ferulic, caffeic and p-coumaric acids on human renal cancer cells, Biomedical and Biopharmaceutical Research, 17(1), 63-74. https://www.alies.pt/BBR%20Editions/Vol-17-1-2020/bbr.17.1.225.pdf

4. Coman, V., & Vodnar, D. C. (2020). Hydroxycinnamic acids and human health: recent advances. Journal of the science of food and agriculture, 100(2), 483–499. https://doi.org/10.1002/jsfa.10010

5. Teixeira, J., Gaspar, A., Garrido, E. M., Garrido, J., & Borges, F. (2013). Hydroxycinnamic acid antioxidants: an electrochemical overview. BioMed research international, 2013, 251754. https://doi.org/10.1155/2013/2517546.

6. Martinez, K. B., Mackert, J. D. and McIntosh, M. K. (2017) Polyphenols and intestinal health In R. R. Watson (Ed.), Nutrition and Functional Foods for Healthy Aging (Chapter 18., pp. 191-210) Academic Press.

7. Taofiq, O., González-Paramás, A. M., Barreiro, M. F., & Ferreira, I. C. (2017). Hydroxycinnamic Acids and Their Derivatives: Cosmeceutical Significance, Challenges and Future Perspectives, a Review. Molecules (Basel, Switzerland), 22(2), 281. https://doi.org/10.3390/molecules22020281.

8. Nicolai, M., Mota, J., Fernandes, A. S., Pereira, F., Pereira, P., P Reis, C., Robles Velasco, M. V., Baby, A. R., Rosado, C., & Rijo, P. (2020). Assessment of the Potential Skin Application of Plectranthus ecklonii Benth. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 13(6), 120. https://doi.org/10.3390/ph13060120

9. Peres, D. D., Ariede, M. B., Candido, T. M., de Almeida, T. S., Lourenço, F. R., Consiglieri, V. O., Kaneko, T. M., Velasco, M. V., & Baby, A. R. (2017). Quality by design (QbD), Process Analytical Technology (PAT), and design of experiment applied to the development of multifunctional sunscreens. Drug development and industrial pharmacy, 43(2), 246–256. https://doi.org/10.1080/03639045.2016.1236809

10. Alam, M. A., Subhan, N., Hossain, H., Hossain, M., Reza, H. M., Rahman, M. M., & Ullah, M. O. (2016). Hydroxycinnamic acid derivatives: a potential class of natural compounds for the management of lipid metabolism and obesity. Nutrition & metabolism, 13, 27. https://doi.org/10.1186/s12986-016-0080-3

11. Kiokias, S., Proestos, C., & Oreopoulou, V. (2020). Phenolic Acids of Plant Origin-A Review on Their Antioxidant Activity In Vitro (O/W Emulsion Systems) Along with Their in Vivo Health Biochemical Properties. Foods (Basel, Switzerland), 9(4), 534. https://doi.org/10.3390/foods9040534.

12. Kim, E. O., Min, K. J., Kwon, T. K., Um, B. H., Moreau, R. A., & Choi, S. W. (2012). Anti-inflammatory activity of hydroxycinnamic acid derivatives isolated from corn bran in lipopolysaccharide-stimulated Raw 264.7 macrophages. Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association, 50(5), 1309–1316. https://doi.org/10.1016/j.fct.2012.02.011

13. Zhang, X., He, X., Chen, Q., Lu, J., Rapposelli, S., & Pi, R. (2018). A review on the hybrids of hydroxycinnamic acid as multi-target-directed ligands against Alzheimer's disease. Bioorganic & medicinal chemistry, 26(3), 543–550. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2017.12.042

14. Caparica, R., Júlio, A., Fernandes, F., Araújo, M., Costa, J. G., & Santos de Almeida, T. (2021). Upgrading the Topical Delivery of Poorly Soluble Drugs Using Ionic Liquids as a Versatile Tool. International journal of molecular sciences, 22(9), 4338. https://doi.org/10.3390/ijms22094338

15. Damasceno, S. S., Dantas, B. B., Ribeiro-Filho, J., Antônio M Araújo, D., & Galberto M da Costa, J. (2017). Chemical Properties of Caffeic and Ferulic Acids in Biological System: Implications in Cancer Therapy. A Review. Current pharmaceutical design, 23(20), 3015–3023. https://doi.org/10.2174/1381612822666161208145508

16. Mota, F., Queimada, A.J., Pinho, S.P., & Macedo, E.A. (2008). Aqueous Solubility of Some Natural Phenolic Compounds. Industrial & Engineering Chemistry Research, 47, 5182-5189.

17. Caparica, R., Júlio, A., Baby, A. R., Araújo, M., Fernandes, A. S., Costa, J. G., & Santos de Almeida, T. (2018). Choline-Amino Acid Ionic Liquids as Green Functional Excipients to Enhance Drug Solubility. Pharmaceutics, 10(4), 288. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics10040288

18. Caparica, R., Júlio, A., Araújo, M., Baby, A. R., Fonte, P., Costa, J. G., & Santos de Almeida, T. (2020). Anticancer Activity of Rutin and Its Combination with Ionic Liquids on Renal Cells. Biomolecules, 10(2), 233. https://doi.org/10.3390/biom10020233

19. Santos de Almeida, T., Júlio, A., Saraiva, N., Fernandes, A. S., Araújo, M., Baby, A. R., Rosado, C., & Mota, J. P. (2017). Choline- versus imidazole-based ionic liquids as functional ingredients in topical delivery systems: cytotoxicity, solubility, and skin permeation studies. Drug development and industrial pharmacy, 43(11), 1858–1865. https://doi.org/10.1080/03639045.2017.1349788

20. Júlio, A., Antunes, C.D., Mineiro, R., Raposo, M., Caparica, R., M. Araújo, M.E., Rosado, C., Fonte, P., & Santos de Almeida, T. (2018). Influence of two choline-based ionic liquids on the solubility of caffeine. Biomedical and Biopharmaceutical Research, 15(1):96–102. https://www.alies.pt/BBR%20Editions/Vol-15-1-2018/art9.pdf

21. Júlio, A., Caparica, R., Costa Lima, S. A., Fernandes, A. S., Rosado, C., Prazeres, D., Reis, S., Santos de Almeida, T., & Fonte, P. (2019). Ionic Liquid-Polymer Nanoparticle Hybrid Systems as New Tools to Deliver Poorly Soluble Drugs. Nanomaterials (Basel, Switzerland), 9(8), 1148. https://doi.org/10.3390/nano9081148.

22. Gouveia, W., Jorge, T. F., Martins, S., Meireles, M., Carolino, M., Cruz, C., Almeida, T. V., & Araújo, M. E. (2014). Toxicity of ionic liquids prepared from biomaterials. Chemosphere, 104, 51–56. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2013.10.055

23. Santos de Almeida, T., Júlio, A., Mota, J. P., Rijo, P., & Reis, C. P. (2017). An emerging integration between ionic liquids and nanotechnology: general uses and future prospects in drug delivery. Therapeutic delivery, 8(6), 461–473. https://doi.org/10.4155/tde-2017-0002

24. Pedro S.N., Freire, C.S.R., Silvestre, A.J.D., Freire, M.G. (2021) Ionic Liquids in Drug Delivery. Encyclopedia, 1(2):324-339. https://doi.org/10.3390/encyclopedia1020027

25. Júlio, A., Sultane, A., Viana, A. S., Mota, J. P., & Santos de Almeida, T. (2021). Biobased Ionic Liquids as Multitalented Materials in Lipidic Drug Implants. Pharmaceutics, 13(8), 1163. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13081163

26. Silva, W., Zanatta, M., Ferreira, A. S., Corvo, M. C., & Cabrita, E. J. (2020). Revisiting Ionic Liquid Structure-Property Relationship: A Critical Analysis. International journal of molecular sciences, 21(20), 7745. https://doi.org/10.3390/ijms21207745

27. Ferraz, R., Silva, D., Dias, A. R., Dias, V., Santos, M. M., Pinheiro, L., Prudêncio, C., Noronha, J. P., Petrovski, Ž., & Branco, L. C. (2020). Synthesis and Antibacterial Activity of Ionic Liquids and Organic Salts Based on Penicillin G and Amoxicillin hydrolysate Derivatives against Resistant Bacteria. Pharmaceutics, 12(3), 221. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12030221.

28. Pedro, S. N., R Freire, C. S., Silvestre, A., & Freire, M. G. (2020). The Role of Ionic Liquids in the Pharmaceutical Field: An Overview of Relevant Applications. International journal of molecular sciences, 21(21), 8298. https://doi.org/10.3390/ijms21218298.

29. Siopa, F., Frade, R.F., Diniz, A.M., Andrade, J.M., Nicolai, M., Meirinhos, A.R., Lucas, S.D., Marcelo, F., Afonso, C.A., & Rijo, P. (2018). Acetylcholinesterase Choline-Based Ionic Liquid Inhibitors: In Vitro and in Silico Molecular Docking Studies. ACS Omega, 3(12):17145–54.

30. Ali, M.K., Moshikur, R.M., Wakabayashi, R., Moniruzzaman, M., Kamiya, N., & Goto, M. (2020). Biocompatible Ionic Liquid Surfactant-Based Microemulsion as a Potential Carrier for Sparingly Soluble Drugs. ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 8, 6263-6272.

31. Júlio, A., Caparica, R., Costa Lima, S. A., Fernandes, A. S., Rosado, C., Prazeres, D., Reis, S., Santos de Almeida, T., & Fonte, P. (2019). Ionic Liquid-Polymer Nanoparticle Hybrid Systems as New Tools to Deliver Poorly Soluble Drugs. Nanomaterials (Basel, Switzerland), 9(8), 1148. https://doi.org/10.3390/nano9081148

32. Almeida, T.S., Júlio, A., Caparica, R., Rosado, C., Fernandes, A.S., Saraiva, N., Ribeiro, M., Araujo, M., Baby, A.R., Costa, J., & Mota, J.P. (2015). Ionic liquids as solubility/permeation enhancers for topical formulations: Skin permeation and cytotoxicity characterization. Toxicology Letters, 238..

33. Moshikur, R.M., Chowdhury, M.R., Moniruzzaman, M., & Goto, M. (2020). Biocompatible ionic liquids and their applications in pharmaceutics. Green Chemistry, 22, 8116-8139.

34. Flory, P. J. (1974) Introductory lecture. Faraday Discussions of the Chemical Society, 57(1):7–18. https://doi.org/10.1039/DC9745700007

35. Marr, P.C., & Marr, A.C. (2016). Ionic liquid gel materials: applications in green and sustainable chemistry. Green Chemistry, 18, 105-128.

36. Sharadha, M., GowdaD, V., VishalGupta, N., & AkhilaA, R. (2020). An overview on topical drug delivery system – Updated review. International Journal of Research in Pharmaceutical Sciences, 11, 368-385.

37. Singh Malik, D., Mital, N., & Kaur, G. (2016). Topical drug delivery systems: a patent review. Expert Opinion on Therapeutic Patents, 26, 213 - 228..

38. Das, B., Nayak, A.K., & Nanda, U. (2013). Topical gels of lidocaine HCl using cashew gum and Carbopol 940: preparation and in vitro skin permeation. International journal of biological macromolecules, 62, 514-7 .

39. Lee, J. A., & Nobles, W. L. (1959). Pharmaceutical applications of the sodium salt of carbopol 934. Journal of the American Pharmaceutical Association. American Pharmaceutical Association, 48(2), 92–94. https://doi.org/10.1002/jps.3030480205.

40. Chen, J., Zhou, R., Li, L., Li, B., Zhang, X., & Su, J. (2013). Mechanical, rheological and release behaviors of a poloxamer 407/ poloxamer 188/carbopol 940 thermosensitive composite hydrogel. Molecules (Basel, Switzerland), 18(10), 12415–12425. https://doi.org/10.3390/molecules181012415.

41. ANVISA - National Health Surveillance Agency. Cosmetic Products Stability Guide. Vol. 1. Brasilia, Brazil: ANVISA Publising House; 2004.

42. Dervaux, J., & Amar, M. (2012). Mechanical Instabilities of Gels. Annual Review of Condensed Matter Physics, 3(1), 311-332..

43. Fontecha-Cámara, M. A., Álvarez, M. A., López-Ramón, V., & Moreno-Castilla, C. (2015). Fenton oxidation of gallic and p-coumaric acids in water assisted by an activated carbon cloth. Water science and technology : a journal of the International Association on Water Pollution Research, 71(5), 789–794. https://doi.org/10.2166/wst.2015.034.

44. Calixto, L. S., Infante, V., & Maia Campos, P. (2018). Design and Characterization of Topical Formulations: Correlations Between Instrumental and Sensorial Measurements. AAPS PharmSciTech, 19(4), 1512–1519. https://doi.org/10.1208/s12249-018-0960-0.

45. Correa, N.M., Junior, F.B., Ignácio, R.F., & Leonardi, G.R. (2005). Avaliação do comportamento reológico de diferentes géis hidrofílicos. Revista Brasileira De Ciencias Farmaceuticas, 41, 73-78.

 

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