Ciências Biofarmacêuticas, Biomed Biopharm Res., 2022; 19(1):133-152
doi: 10.19277/bbr.19.1.279; versão pdf aqui [+]; versão inglês html [EN]
Reações adversas graves das vacinas COVID-19 em Portugal até julho de 2021: síndrome de trombose com trombocitopenia, miocardite/pericardite e síndrome de Guillain-Barré
Carla Pires
CBIOS – Universidade Lusófona’s Research Center for Biosciences & Health Technologies, Campo Grande 376, 1749-024 Lisboa, Portugal
autora para correspondência: Este endereço de email está protegido contra piratas. Necessita ativar o JavaScript para o visualizar.
Resumo
As reações adversas graves a medicamentos (RAM) das vacinas COVID-19 podem estar relacionadas com morte ou outras situações clínicas graves. Objetivo do estudo: descrever e analisar o perfil de gravidade das Reações Adversas Medicamentosas (RAM) e a ocorrência de algumas RAM graves e raras das vacinas COVID-19 em Portugal até 22 de julho de 2021. Os dados foram recolhidos a partir de relatórios públicos do INFARMED, I.P. (agência portuguesa do medicamento). Até 22 de julho de 2021, foram administradas 11.002.983 vacinas contra a COVID-19 em Portugal, com 11.314 RAM notificadas: 36% graves e 64% não graves. Globalmente, foram reportadas 1 RAM e 0,4 RAM graves por cada 1.000 vacinas administradas, respetivamente. Entre as RAM graves, verificaram-se 2 casos confirmados de síndrome de trombose com trombocitopenia (TTS), 3 casos prováveis de síndrome de Guillain-Barré (SGB) e 2 casos definitivos de miocardite/pericardite. Em conclusão, como esperado, o número de casos notificados de TTS, SBG e miocardite/pericardite foram raros, o que suporta a manutenção do perfil de segurança das vacinas COVID-19 a nível nacional e internacional.
Palavras-chave: vacinas COVID-19; síndrome de trombose com trombocitopenia; síndrome de Guillain-Barré; miocardite; pericardite
Recebido: 08/02/2022; Aceite: 02/05/2022
Introdução
A Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a pandemia de COVID-19 em 11 de março de 2020, após a primeira descrição de 41 doentes com uma nova pneumonia viral em Wuhan, China, em 24 de janeiro de 2020 (1). O número de casos de COVID-19 relatados à OMS aumentou rapidamente. De acordo com o painel de informações sobre a doença por coronavírus COVID-19 da OMS, em 8 de abril de 2022, tinham sido registados 494.587.638 casos confirmados de COVID-19, incluindo 6.170.283 mortes reportadas à OMS, com um total de 11.250.782.214 doses de vacina da COVID-19 administradas globalmente (2). A 10 de março de 2022 em Portugal, 3,380,263 pessoas tinham tido COVID-19, com 21.285 mortes relacionadas com esta doença desde o início da pandemia segundo os dados oficiais (3).
De um modo impressionante, as vacinas COVID-19 foram desenvolvidas num curto espaço de tempo desde o início da pandemia, sendo uma arma determinante na mitigação da pandemia (4). Atualmente, existem cinco vacinas contra a COVID-19 autorizadas na União Europeia (UE): Comirnaty (BioNTech e Pfizer); Nuvaxovid (Novavax), Spikevax (Moderna); Vaxzevria (anteriormente designada por Vacina COVID-19 AstraZeneca) e vacina COVID-19 Janssen (Janssen-Cilag International NV) (5). Além disso, a segurança e a eficácia das vacinas COVID-19 são essenciais para seu uso bem-sucedido/racional e para a mitigação da pandemia (4, 6-7). As reações adversas a medicamentos (RAM) de vacinas COVID-19 ou de outros medicamentos precisam ser monitorizadas de perto, para comprovar que não há alteração no seu perfil de segurança, bem como para manter seu status de aprovação. Os reguladores são obrigados a demonstrar continuamente a eficácia e o perfil de segurança das vacinas COVID-19. Os benefícios potenciais das vacinas contra a COVID-19 devem superar os seus riscos conhecidos (8).
As RAM graves são incidentes que resultam em morte, podem colocar a vida em risco, requerem internamento hospitalar ou prolongam a hospitalização, resultam em deficiência/incapacidade persistente ou resultam em anomalia congénita/defeito congénito (9-10). Qualquer evento médico que exija intervenção para prevenir as consequências de RAM graves, também pode ser considerado grave. No entanto, as reações adversas após imunização com vacinas são predominantemente categorizadas como não graves: “uma reação que não é ‘grave’ e que não representa um risco potencial para a saúde de quem recebe a vacina” (9). As reações adversas não graves após a imunização também devem ser cuidadosamente monitorizados pois, podem indicar um problema potencialmente mais grave com a vacina ou com a vacinação ou ter impacto na aceitabilidade da vacinação (9, 11). O medo das RAM das vacinas COVID-19 é um relevante fator de hesitação vacinal. A hesitação vacinal pode contribuir para comprometer que se alcance a imunidade de grupo e, consequentemente, a mitigação da pandemia COVID-19. Por exemplo, a disponibilização de informações on-line, escritas ou orais sobre a eficácia e segurança (e.g. RAM) das vacinas COVID-19 pode favorecer a adesão à vacinação, reduzindo a hesitação vacinal dos indivíduos (12). Em Portugal, a percentagem de pessoas vacinadas contra a COVID-19 era de 95% em 7 de abril de 2022, o que é indicativo de níveis reduzidos de hesitação vacinal a nível nacional; Portugal é o segundo país a nível global com maior percentagem de pessoas vacinadas, depois dos Emirados Árabes Unidos (13).
Na UE e nos Estados Unidos da América (EUA), os cidadãos podem notificar RAM online (14-15). No entanto, verificou-se subnotificação de RAM em alguns Países. Por exemplo, um número reduzido de reações adversas pós-vacinação foi notificado à Inspeção Sanitária na Polónia, num estudo em que foi administrado um questionário pós-vacinação (1.678 respostas completas recebidas) (14). O sistema de vigilância dos EUA para reações adversas após a vacinação (VAERS) aceita notificações de profissionais de saúde, de fabricantes de vacinas e do público, o que também ocorre no sistema de farmacovigilância da UE (15).
Durante o primeiro mês da monitorização da segurança da vacina COVID-19 nos EUA, 14 de dezembro de 2020 a 13 de janeiro de 2021, apenas 9,2% das notificações foram classificadas como graves com as vacinas Pfizer-BioNTech e Moderna. Neste período, verificou-se que 6.354 (90,8%) das notificações de RAM foram classificadas como não graves, com 113 (1,6%) mortes eventualmente relacionadas com a administração destas duas vacinas. Estes dados parecem apoiar um perfil de segurança favorável destas duas vacinas (15).
Entre as reações adversas graves das vacinas COVID-19, que estão sob monitorização estão: a síndrome de trombose com trombocitopenia (TTS), a miocardite/pericardite e o síndrome de Guillain-Barré (SGB) (16-17). Por exemplo, a Agência Europeia do Medicamento (EMA), a Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P. (INFARMED, IP; Portugal), a "Therapeutic Goods Administration" (TGA; Austrália) ou a "Food and Drug Administration" (FDA; EUA) também estão a monitorizar de perto estas RAM (16-21). Além disso, estas três RAM raras e graves foram identificadas como relevantes em diversos outros estudos (22-23). Assim, a seguir apresenta-se uma breve explicação sobre a TTS, a miocardite/pericardite e o SGB.
Síndrome de trombose com trombocitopenia
A TTS é caracterizada por trombose em localizações atípicas (com predomínio de trombose venosa cerebral, trombose venosa esplâncnica ou trombose arterial) e trombocitopenia grave, sem exposição prévia à heparina (16-17). A TTS é uma reação adversa muito rara (e potencialmente fatal) após a vacinação com Vaxzevria ou com a vacina Janssen COVID-19, que pode ocorrer até 30 dias após a vacinação (16-17, 24). O mecanismo fisiopatológico da ocorrência da TTS não é totalmente conhecido, embora se pense que a TTS possa ser explicada por um mecanismo semelhante à resposta imune ocasionalmente observada em alguns doentes tratados com heparina, ou seja, a trombocitopenia autoimune induzida por heparina (aHIT) (16, 25).
Por exemplo, verificaram-se 31 casos de trombose venosa cerebral em aproximadamente 2,2 milhões de doses administradas da vacina AstraZeneca da COVID-19, que foram identificados pela Sociedade Alemã de Trombose e Hemostasia (4 a 16 dias após a vacinação). No entanto, a ocorrência de trombocitopenia concomitantemente foi apenas descrita em 19 doentes, sendo 9 casos fatais (26-27). Vários casos de trombose com trombocitopenia, incluindo trombose venosa cerebral (TVC) foram reportados nos últimos meses após a imunização dos indivíduos com vacinas de vetor de adenovírus COVID-19 ChAdOx1 nCOV-19 ou com a vacina AstraZeneca da COVID-19, AZD1222 (Vaxzevria) e Ad26.COV2.S Janssen ( Janssen-Cilag International NV) (28-30).
Além das atualizações recomendadas nas informações de produto (e.g., folheto informativo dos medicamentos ou resumo das características do medicamento - RCM) para a Vaxzevria e para a vacina da COVID-19 da Janssen, os profissionais de saúde na UE foram informados sobre os sinais e sintomas da TTS para facilitar seu diagnóstico e tratamento com a maior brevidade possível, a par do desenvolvimento e aplicação de diretrizes clínicas apropriadas (24).
Miocardite/pericardite
A miocardite e a pericardite são condições inflamatórias do coração, que conduzem a falta de ar, alterações nos batimentos cardíacos (por exemplo, palpitações) e/ou dor no peito (31). No geral, a vacinação contra a COVID-19 reduz o risco relativo de miocardite e arritmia múltipla (32). No entanto, existe uma associação entre miocardite/pericardite e as vacinas de mRNA COVID-19 em crianças e adultos jovens (com os homens a serem aproximadamente 5-10 vezes mais afetados do que as mulheres), que deve ser cuidadosamente monitorizadas pelos profissionais de saúde. Com a segunda dose de vacina contra mRNA, foram notificados 12,6 casos de miocardite/pericardite por milhão no prazo de 21 dias após a vacinação em indivíduos com idades compreendidas entre os 12 e 39 anos (33-35). Em geral, este tipo de casos tende a ser ligeiro (33).
O mecanismo fisiopatológico da reação adversa miocardite/pericardite também não é totalmente conhecido. Entre os mecanismos propostos estão: (i) o mRNA da vacina pode ser detetado como um antígeno pelo sistema imunológico, o que pode promover a ativação de células pró-inflamatórias. cascatas e vias imunológicas no coração; (ii) reações cruzadas entre anticorpos direcionados a glicoproteínas spike do SARS-CoV-2 e sequências de proteínas humanas estruturalmente semelhantes (por exemplo, cadeia pesada de α-miosina do miocárdio); ou (iii) a testosterona pode estar associada à inibição de células imunes anti-inflamatórias e à promoção de respostas imunes do tipo célula T helper 1 mais agressivas (36).
Tanto a EMA e FDA atualizaram as Informações do Produto para as vacinas de mRNA (Comirnaty e Spikevax), sobre o risco de miocardite/pericardite, bem como foram desenvolvidos materiais de comunicação, com instruções/orientações após a vacinação com a vacina da COVID-19 de mRNA (21, 31, 37).
Síndrome de Guillain-Barré
A SGB é um problema de saúde autoimune grave e raro do sistema nervoso periférico (onde o sistema imunológico do corpo ataca as células nervosas), que normalmente se desenvolve dentro de 4 semanas após uma infeção, como a gripe, o citomegalovírus, a febre glandular, ou a gastroenterite causada pela bactéria Campylobacter jejuni (22, 38-39). Particularmente, o Comité de Avaliação de Risco de Farmacovigilância (PRAC) da EMA já veio comunicar uma possível relação causal entre a vacina COVID-19 da Janssen e SGB (20). Como mecanismo fisiopatológico, foi levantada a hipótese de que uma resposta imune após a vacinação pode produzir um processo autoimune, que pode levar à produção de autoanticorpos contra a mielina (32).
A vacinação pode contribuir indiretamente para reduzir o risco de desenvolver SGB, pois a vacinação diminui o risco de doenças infeciosas decorrente da imunização. Num estudo, o aparecimento de SGB após a infeção de COVID-19 foi descrito em 36 doentes, com intervalos medianos de 11,5 dias (22). No entanto, um intervalo mais longo (24,2 dias) foi reportado num outro estudo, com 30 doentes (38). O número de casos de SGB após a vacinação com COVID-19 é raro (20, 22, 38).
Assim, o objetivo do presente estudo foi descrever e analisar a gravidade das RAM e a ocorrência de algumas RAM graves e raras das vacinas COVID-19 em Portugal até 22 de julho de 2021. Foram definidas as seguintes questões de investigação, como a seguir se apresenta:
Qual foi o perfil das RAM notificadas graves?
· Qual foi o perfil de RAM para a síndrome de trombose com trombocitopenia?
· Qual foi o perfil de RAM para a síndrome de Guillain-Barré?
· Qual foi o perfil de RAM para a miocardite/pericardite?
Material e Métodos
Definições de RAM
As RAM são uma “resposta não intencional e nociva a um medicamento (DIR 2001/83/EC Art. 1(11))” (40-41). Esta definição é tida em conta pelo INFARMED, I.P. e EMA. No presente trabalho, foram utilizadas as seguintes designações: reação adversa ao medicamento (RAM) ou reação adversa.
Vacinas COVID-19 administradas em Portugal e fontes de dados
Em julho de 2021, apenas quatro vacinas estavam disponíveis contra a COVID-19 em Portugal: Comirnaty, BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) e Spikevax, mRNA-1 COVID73 (Moderna) (duas vacinas em mRNA), e a Vaxzevria, AZ1222 (AZ1222 (AZ1222) e a Janssen, Ad26. COV2.S (Janssen-Cilag). Estas vacinas foram aprovadas por um procedimento centralizado da EMA, sendo usadas na UE (5, 42).
Os dados de todas as notificações de RAM potencialmente relacionadas com vacinas COVID-19 até 22 de julho de 2021 em Portugal foram recolhidos de 2 publicações/relatórios do INFARMED, I.P. (agência portuguesa de medicamentos) (16-17). De ressalvar, que a vacinação pediátrica só se iniciou em 18 de dezembro de 2021 em Portugal (43).
Auto-notificação de RAM em Portugal
Em Portugal, a notificação de suspeitas de RAM pode ser efetuada online (https://www.infarmed.pt/web/infarmed/portalram) (44). Quatro elementos são obrigatoriamente recolhidos: a(s) RAM(s) suspeita(s); o(s) nome(s) do(s) medicamento(s) provavelmente relacionado(s); dados do paciente (como iniciais ou idade ou sexo); e o meio de contato do notificador das RAM. Os dados recolhidos são validados por especialistas (farmacêuticos e médicos). Esses dados são enviados para duas bases internacionais de RAM: a base europeia EudraVigilance e a base mundial de RAM da OMS (VigiBase) com o objetivo de acompanhar o perfil de segurança dos medicamentos (45). A notificação de RAM pode ser realizada por um profissional de saúde e/ou um cidadão/doente, e se pelo menos uma RAM for classificada como grave, o caso também é classificado como grave (9, 16-17).
Classificação de RAM graves
As RAM graves foram designadas de acordo com a classificação da OMS como a seguir se apresenta: incapacidade; hospitalização; anomalia congénita; risco de vida, morte ou outro (clinicamente relevante) (9, 16-17). Esta classificação também é adotada pelo INFARMED, I.P. e EMA (16-17, 46-47). As RAM estão de acordo com as informações divulgadas nos relatórios do INFARMED, I.P. (9, 16-17).
RAM raras e graves selecionadas: critérios de classificação aplicados
A TTS, a miocardite/pericardite e a SGB foram propositadamente selecionadas, uma vez que estas três RAM raras e graves estão sob forte atenção a nível nacional e internacional de acordo com o relatório de Farmacovigilância do INFARMED, I.P. sobre a monitorização da segurança das vacinas COVID-19 em Portugal até 22 de julho de 2021 (16-17).
Tanto o INFARMED, I.P. como a EMA seguem os critérios da Brighton Collaboration para classificar TTS, miocardite/pericardite e SGB (16-17, 48-50). De acordo com esta classificação, um caso de TTS é classificado como confirmado quando ocorrem os seguintes fatores cumulativamente: trombose em local atípico; contagem de plaquetas <150 x 109 por L; D-dímeros >4.000 ng/mL; e anticorpos anti-PF4+. Um caso de TTS é classificado como provável quando os seguintes fatores cumulativos ocorrem trombose em uma localização atípica; contagem de plaquetas <150 x 109 por L; e D-dímeros >4.000 ng/mL. Um caso de TTS é classificado como possível quando ocorrem os seguintes fatores cumulativos: trombose em local atípico e contagem de plaquetas <150 x109 por L) (16-17, 48). As miocardites/pericardites são classificadas de acordo com os seguintes níveis: nível 1 (definitivo), nível 2 (provável), nível 3 (possível), nível 4, e nível 5 (16-17, 49). Finalmente, de acordo com o algoritmo de árvore de decisão para SGB e Síndromes de Miller Fisher de Nível de Certeza Diagnóstica (definição de caso da Brighton collaboration), o SGB foi classificado em 5 níveis: nível 1 (definitivo); nível 2 (provável); nível 3 (possível); nível 4; e nível 5 (50).
Observações importantes
A notificação de uma determinada suspeita de RAM não pressupõe necessariamente a existência de uma relação causal entre a reação adversa notificada e um determinado medicamento de acordo com a informação de diversas agências de medicamentos, como a EMA ou o INFARMED, I.P. (16-17, 51-52).
Resultados e Discussão
RAM graves
Das 11.314 RAM notificadas (100%), 36% (n = 4015) foram classificadas como graves, enquanto 64% foram classificadas como não graves (16-17). No geral, mais de 90% de todos os casos graves (n = 4.015) estavam relacionados com incapacidades temporárias (por exemplo, absenteísmo no trabalho). No que concerne à distribuição das RAM notificadas graves, 9,6% (n = 1.087) foram classificadas como “incapacidade” e 0,6% (n = 68) foram classificadas como “podem ter conduzido à morte” (16-17). A distribuição das RAM graves notificadas de acordo com a classificação da OMS pode ser consultada na Tabela 1 (valores de n) e Figura 1 (%).
Notificações relacionadas com RAM graves: TTS, SGB e miocardite/pericardite
Síndrome de trombose com trombocitopenia
Em Portugal, até 22 de julho de 2021, o número acumulado de todas as vacinas contra a COVID-19 administradas era de 11.002.983, tendo sido identificados 7 casos de TTS, todos relacionados com a vacina Vaxzevria, como a seguir se descreve (16-17):
· Casos confirmados de TTS (n = 2);
· Casos prováveis de TTS (n = 2);
· Casos possíveis de TTS (n = 3).
Sindrome de Guillain-Barré
Em Portugal, até 22 de julho de 2021, o número acumulado de todas as vacinas contra a COVID-19 administradas foi de 11.002.983, tendo sido identificados 13 casos de SGB com a vacinação contra a COVID-19: 11 casos de SGB potencialmente relacionados com a vacina Vaxzevria (3 casos do nível 2 (prováveis) e 8 casos do nível 4) e 2 casos de SGB potencialmente relacionado com a vacina da Janssen (1 caso do nível 1 (definitivo) e 1 caso do nível 4) (16-17).
Miocardite/pericardite
Foram identificados 9 casos de miocardite/pericardite em Portugal até 22 julho de 2021. Todos os casos foram relacionados com a Comirnaty e ocorreram em indivíduos com mais de 30 anos de idade (16-17).
Discussão
A discussão encontra-se organizada em quatro seções: uma secção sobre a gravidade e classificação das RAM e três seções sobre as RAM graves e raras, respetivamente: TTS, SGB e miocardite/pericardite. A resposta às quatro questões de investigação definidas é abordada e discutida nestas seções.
Gravidade e classificação das RAM
As RAM graves das vacinas contra a COVID-19 são raras (i.e., podem afetar até 1 em 1.000 pessoas) (23, 53). Positivamente, no presente estudo, apenas cerca de um terço de todas as notificações de RAM foram classificadas como graves e mais de 90% de todos esses casos graves estavam relacionados a uma situação de incapacidade temporária, o que corrobora o perfil de segurança favorável das vacinas contra a COVID-19 em Portugal. Estes dados estão alinhados com o perfil de notificações na UE (base de dados EudraVigilance), verificando-se que a maioria das notificações de suspeitas de reações adversas relacionadas a RAM não graves foi apenas de carácter geral (por exemplo, sintomas 'semelhantes a uma gripe', dor de cabeça, dor no local da aplicação, calafrios, fadiga, náusea, febre, tontura, fraqueza, mialgia e taquicardia) (38).
Os casos fatais ocorreram em indivíduos com idade média de 78 anos e pode não ter estado diretamente relacionada com a administração da vacina. Estas fatalidades podem ser explicadas pelos padrões naturais de morbilidade ou mortalidade da população portuguesa (68 mortes por 11002983 vacinas administradas em Portugal até julho de 2021) (16-17). As fatalidades notificadas à TGA após a vacinação da COVID-19 na Austrália (810 notificações de fatalidades recebidas e revistas em cerca de 56,2 milhões de doses administradas de vacinas da COVID-19 até 31-3-2022) foram proporcionalmente mais elevadas do que em Portugal. No entanto, a TGA apenas associou a morte à vacinação para COVID-19 em 11 casos (pessoas com idades entre 34 e 81 anos) (18).
A percentagem de óbitos descritos no presente estudo também foi inferior do que a percentagem relatada em Gee et al. (2020) (10), ou seja, 0,6% vs. 1,6%, o que pode ser explicado por diferentes características populacionais ou por diferentes percentagens de auto-notificações. É possível que nem todas as RAM sejam reportadas/notificadas pelos cidadãos em Portugal. Por exemplo, devido ao desconhecimento de alguns doentes/cidadãos sobre como notificar uma RAM online. Estudos adicionais sobre o presente tópico são recomendados, por exemplo, estudos para caracterizar os determinantes sociais relacionados com a auto-notificação de RAM ou estudos clínicos para caracterizar o mecanismo fisiopatológico de RAM graves e raras ou potencialmente fatais.
Notificações relacionadas com RAM raras e graves: TTS, SGB e miocardite/pericardite
Uma reação adversa após a vacinação é definida como “qualquer evento médico desfavorável que se segue à imunização e que não tem necessariamente uma relação causal com o uso da vacina” (9). Assim, as RAM das vacinas COVID-19 (graves e não graves) devem ser monitorizadas de perto por meio de auto-notificações, a par de estudos clínicos e estudos farmacoepidemiológicos (se necessário) para supervisionar seu perfil de segurança e eficácia.
Adicionalmente, espera-se que todos os estados-membros da UE sigam as recomendações da EMA, no que diz respeito à análise/classificação das notificações de RAM, como trombose com TTS, SGS e miocardite/pericardite. As notificações de suspeitas de RAM são enviadas pelas agências de medicamentos, como o INFARMED, I.P. para a base de dados EudraVigilance, que é “o sistema de gestão e análise de informação sobre suspeitas de reações adversas a medicamentos autorizados ou em estudo em ensaios clínicos no Espaço Económico Europeu (EEE). A EMA opera o sistema em nome da rede reguladora de medicamentos da UE” (54-55). Assim, as informações de RAM de vacinas COVID-19 da EudraVigilance parecem adequados para serem comparadas entre os estados-membros da UE.
Síndrome de trombose com trombocitopenia
Com ambas as vacinas: Vaxzevria e Janssen registaram-se vários casos de síndrome de trombose com trombocitopenia, incluindo trombose venosa cerebral na UE (56-59). Por exemplo, 11 casos de reações adversas trombóticas incomuns em combinação com trombocitopenia foram reportados na Alemanha e na Áustria (março de 2021): 9 em 11 dos casos eram mulheres, das quais 6 morreram (idade mediana de 36 anos). Estes casos ocorreram 5-20 dias após a vacinação (60). As mulheres parecem ser mais frequentemente afetadas por trombose venosa cerebral, que pode ser associada às duas vacinas baseadas em vetores (61). Observações clínicas semelhantes verificaram-se entre 130.000 indivíduos vacinados na Noruega: morte de 3 indivíduos em 5 dos casos identificados (62). Particularmente, até 3 de abril de 2022, 166 notificações de TTS (38 fatais) foram comunicadas à base de dados EudraVigilance para a vacina COVID-19 Vaxzevria e 40 notificações de TTS (9 fatais) para a vacina Janssen, com 151.876.503 doses administradas da vacina COVID-19 Vaxzevria e 632.903.54 doses da vacina Janssen admnistradas na UE, em 7 de abril de 2022 (54, 63).
Como esperado, a TTS ocorreu muito raramente em Portugal: apenas 2 casos confirmados de TTS foram notificados (todos com Vaxzevria) em 11.002.983 vacinas contra a COVID-19 administradas (Vaxzevria, n = 1.141.821) até 22 de julho de 2021. A inexistência de casos confirmados de TTS associados às vacinas Janssen em Portugal até julho de 2021 pode ser justificada pelo menor número de doses administradas desta vacina a nível nacional (i.e., 444.733) (16-17).
Adicionalmente, a TGA avaliou as notificações de TTS de acordo com critérios semelhantes aos aplicados em Portugal. Esses critérios foram respetivamente: INFARMED, I.P.: trombose em local atípico; contagem de plaquetas <150 x 109 por L; D-dímeros >4.000 ng/mL; e anticorpos anti-PF4+ (16-17) vs. TGA: “doentes que receberam recentemente vacinação contra COVID e com ocorrência de uma trombose em qualquer local (dia 4-20), devem ser investigados para TTS”: (1) a contagem de plaquetas <150 x 109/L e (2) os D-dímeros estão elevados (5x ULN) ou (3) o fibrinogénio está reduzido, e qualquer teste ELISA positivo para anticorpos anti-PF4 e teste HIT funcional (64). A TGA identificou cerca de 2 casos de TTS em cada 100.000 pessoas vacinadas com Vaxzevria (após a primeira dose). Este risco diminuiu significativamente após a segunda dose (i.e., 0,3 em cada 100.000 pessoas vacinadas) (18). De acordo com a TGA, as ocorrências TTS após a vacina Vaxzevria totalizaram 112 casos (62 confirmados, 50 prováveis) de aproximadamente 8,1 milhões de doses de vacina administradas até 19 de agosto de 2021 (39). A proporção de casos confirmados de TTS por milhão de doses administradas de Vaxzevria foi proporcionalmente superior na Austrália comparativamente a Portugal, sendo esta reação adversa classificada como rara em ambos os territórios. As discrepâncias entre Portugal e a Austrália relativamente ao número de casos confirmados de TTS podem ser explicadas: por diferenças na suscetibilidade genética dos sujeitos, no tipo de morbilidades, nas metodologias de avaliação aplicadas, por subnotificação ou outras. Deste modo, recomendam-se mais estudos sobre este tema.
Síndrome de Guillain-Barré
Uma possível relação causal entre a vacina COVID-19 Janssen e a ocorrência de SGB já foi comunicada pelo PRAC (20, 65). Em relação às notificações de SGB na base de dados EudraVigilance, até 3 de abril de 2022, 1451 notificações (22 fatais) de SGB com a Vaxzevria (151.876.503 doses administradas de Vaxzevria, 7 de abril de 2022) e 474 notificações (3 fatais) de SGB para a vacina Janssen (63.290.354 doses administradas de vacinas Janssen, 7 de abril de 2022) (16-17, 54). De ressalvar, que alguns dos casos relatados podem ser explicados pelos padrões naturais de ocorrência de SGB na população (16-17, 54). Adicionalmente, diferenças entre a constituição das duas vacinas podem eventualmente explicar variações entre as taxas de notificação de SGB para ambas as vacinas. Por exemplo, os vetores de adenovírus Vaxzevria e Janssen apresentam diferenças substanciais (origem do espécime): a vacina Ad26.COV2.S usa um vetor baseado em Ad26 humano, enquanto a vacina ChAdOx1 nCoV-19 usa um vetor baseado em adenovírus de chimpanzé (58, 66).
Em Portugal, o número de casos de SGB potencialmente relacionados com a administração de uma vacina contra a COVID-19 foi superior com a Vaxzevria (n = 11) (2.003.932 doses de Vaxzevria administradas até julho de 2021 em Portugal) comparativamente à vacina da Janssen (n = 2) (444.733 doses administradas de Janssen COVID-19 até 22 de julho de 2021), o que pode ser explicado pelo número inferior de vacinas da Janssen administradas em Portugal até julho de 2021 ou devido a diferenças na constituição das vacinas (como já mencionado).
Foram identificados 310 casos preliminares de SGB no VAERS (24 de março de 2022), após a administração de mais de 18,5 milhões de doses da vacina J&J/Janssen COVID-19 nos EUA (21). Os critérios de colaboração de Brighton em relação à classificação do SGB não foram seguidos pelo VAERS, devido ao número limitado de casos relatados (13). A TGA identificou um caso de SGB em cada 100.000 pessoas após a vacinação com Vaxzevria, enquanto a vacina Janssen não estava a ser administrada na Austrália em 31-3-2022 (18). Além disso, em 04-09-2022, não havia informações publicadas nos sites oficiais da TGA ou FDA, em como estas agências do medicamento seguiram os critérios de colaboração de Brighton para classificar as notificações de SGB. Proporcionalmente, os casos notificados de SGB em Portugal também foram inferiores aos dos EUA e da Austrália, o que pode indicar uma eventual subnotificação de casos de SGB após a vacinação para COVID-19 em Portugal. Situação que eventualmente pode ser explicado por diferenças populacionais (por exemplo, padrões genéticos, que podem estar associados a diferentes suscetibilidades), e/ou discrepâncias nas metodologias de avaliação das RAM.
De acordo com os dados de algumas regiões, o número de casos notificados de SGB tem aumentado desde o início da pandemia, com diversas notificações de SGB após uma infeção por COVID-19 (por exemplo, a taxa por ano foi estimada em 2,43/1.000.000 e 0,93/1.000.000 em 2020 e 2019, respetivamente, no norte da Itália). Por outro lado, a vacinação contra COVID-19 pode contribuir indiretamente para reduzir a incidência de SGB, uma vez que a imunização reduz o risco de infeção (22, 38). Ou seja, as vacinas conferem proteção contra a doença COVID-19, o que provavelmente se relaciona com uma diminuição do número de casos de SGB (22-38). Por exemplo, o risco de SGB após infeção ou vacinação por gripe foi avaliado em Ontário, no Canadá (1993 e 2011), com 1 admissão por SGB por milhão de vacinações em comparação com 17 admissões por SGB por milhão de casos de gripe (67).
O PRAC fez diversas recomendações regulamentares, nomeadamente que os profissionais de saúde e os indivíduos vacinados (vacinas de vetor viral não replicativo) tivessem uma especial atenção relativamente ao eventual aparecimento de sinais ou sintomas de SGB. Particularmente, o PRAC (reunião de 5 a 8 de julho de 2021) recomendou uma atualização das informações do produto para Vaxzevria, bem como pretendeu alertar/sensibilizar os profissionais de saúde a reportarem casos de SGB após a vacinação (16-17, 31). Além disso, a RAM SGB foi listada e classificada como muito rara no resumo das características do medicamento da vacina COVID-19 Janssen, de acordo com as recomendações do PRAC (20).
Miocardite/pericardite
A miocardite e a pericardite ocorreram até 10 dias após a vacinação, particularmente após a segunda dose de Comirnaty (Pfizer-BioNTech), e mais frequentemente em homens mais jovens. De um modo positivo, essas reações adversas cardíacas foram em geral transitórios e desaparecem após o repouso, com apenas alguns doentes a necessitar de tratamento hospitalar (39). De acordo com o PRAC, a miocardite e a pericardite podem ocorrer em casos muito raros após a vacinação com Comirnaty e Spikevax (anteriormente vacina COVID-19 Moderna). Numa análise detalhada do PRAC, incluindo os dados da base de dados EudraVigilance, respetivamente foram identificados: 145 casos de miocardite e 138 casos de pericardite no EEE entre pessoas que receberam Comirnaty (aproximadamente 177 milhões de doses de Comirnaty foram administradas no EEE, 31 maio de 2021) e 19 casos de miocardite e 19 casos de pericardite, entre pessoas que receberam Spikevax (aproximadamente 20 milhões de doses de Spikevax foram administradas no EEE, 31 de maio de 2021) (19).
A TGA classificou como casos prováveis de miocardite: 36 casos de nível 1, 373 casos de nível 2 e 100 casos de nível 3 para Comirnaty (Pfizer) (38,4 milhões de doses administradas) e 1 caso de nível 1, 66 casos de nível 2 e 13 casos de nível 3 para Spikevax (Moderna) (4 milhões de doses administradas) até 27 de março de 2022. A seguir apresentam-se os critérios aplicados pela TGA para classificar os casos prováveis de miocardite: “os casos classificados como nível 1 são confirmados como miocardite com base em fortes evidências clínicas, incluindo os sintomas do doente e os resultados de exames de imagem que indiquem o diagnóstico de miocardite. Os casos de nível 2 são classificados como sendo provavelmente miocardite, com base numa combinação de sintomas e exames de rotina para doenças cardíacas. Os casos de nível 3 são classificados com sendo possivelmente de miocardite, com base nos sintomas e no relatório de um médico, que indique que a miocardite é o diagnóstico mais provável (na ausência de exames e investigações médicas). Para todos os casos de suspeita de miocardite, sempre que possível, outras causas conhecidas dos sintomas do doente ou resultados de exames devem ser excluídos antes da classificação dos casos” (18), i.e., os critérios da Brighton Collaboration para definir miocardite não foram especificamente seguidos pela TGA.
Globalmente, o número de casos de miocardite/pericardite após vacinação contra a COVID-19 em Portugal até 22 de julho de 2021 foi proporcionalmente inferior ao número de casos notificados no EEE e TGA, ou seja, 8 casos de miocardite/pericardite (todos com Comirnaty; 7 412 497 doses administradas): 2 casos do nível 1 - definitivo; 1 caso do nível 2 - provável e 2 casos do nível 3 - possível (16-17). No entanto, estes dados não são diretamente comparáveis com outras regiões, que não tenham seguido especificamente os critérios de colaboração de Brighton na classificação de miocardite/pericardite (e.g., TGA na Austrália). Além disso, estes dados podem ser explicados por subnotificação de RAM por cidadãos e/ou profissionais de saúde em Portugal, ou diferenças populacionais (e.g., características genéticas ou padrões de morbilidade) e/ou discrepâncias nas metodologias de avaliação de RAM entre regiões.
Tendo em conta que o PRAC confirmou uma possível associação entre a administração de vacinas de mRNA e o aparecimento de miocardite/pericardite, as recomendações regulamentares do PRAC passaram por listar a miocardite e a pericardite como novas reações adversas nos materiais informativos destes produtos (e.g., no folheto informativo). Além disso, verificou-se uma divulgação desta informação junto dos profissionais de saúde e dos indivíduos que tomam essas vacinas, por exemplo, para os motivar a notificar estas RAM (16-17, 31).
Implicações práticas e proposta de investigações futuras
Divulgações/campanhas nos meios de comunicação de social e nas redes sociais sobre como notificar RAM, podem ser úteis para aumentar a consciencialização do público sobre este tópico, uma vez que as notificações de reações adversas são fundamentais para estabelecer uma relação causal entre uma determinada reação adversa e a toma de um medicamento. O estabelecimento de uma relação causal entre as RAM e a administração de um determinado medicamento deve seguir critérios científicos e regulamentares rigorosos (e.g. geração e avaliação de sinais, sendo que se entende como sinal em farmacovigilância, qualquer “informação proveniente de diversas fontes, incluindo dados observacionais e experimentais, que possa sugerir uma nova potencial associação causal ou um novo aspeto de uma associação conhecida (e.g., uma alteração da frequência de ocorrência) entre uma intervenção e um acontecimento, benéfico ou adverso, cujo grau de probabilidade se considera suficiente para justificar uma ação de verificação (estudo adicional)”) (16-17). RAM (graves e não graves) devem ser estreitamente monitorizadas para detetar qualquer possível modificação nos padrões de RAM a nível global.
Adicionalmente, estudos clínicos e farmacoepidemiológicos complementares apenas são propostos em situações que claramente necessitem de esclarecimentos adicionais, por exemplo, se os métodos anteriormente descritos forem insuficientes para estabelecer uma potencial associação entre a exposição a um determinado fármaco e a reação adversa (69). Os resultados desses estudos podem ser especialmente relevantes para a implementação de medidas políticas e de saúde pública (por exemplo, para selecionar com precisão as vacinas mais seguras contra COVID-19 numa determinada região) e/ou para acompanhar no longo prazo a segurança das vacinas COVID-19.
Limitações do estudo
Tendo em conta que as metodologias de avaliação de RAM nem sempre foram iguais (por exemplo, os critérios de colaboração de Brighton não foram seguidos especificamente em todas as regiões/países), a comparação do perfil de RAM entre países pode não ser possível. Além disso, os dados clínicos dos casos individuais notificados não são públicos (e.g., nos relatórios/boletins de farmacovigilância), o que necessariamente limita as análises/comparações.
Conclusão
Em geral, a proporção de RAM notificadas (graves e não graves) foi pouco frequente (1 RAM por 1.000 vacinas COVID-19 administradas e 0,4 RAM graves por 1.000 vacinas COVID-19 administradas) em Portugal até 22 de julho de 2021 (16-17). Estes resultados suportam a manutenção de um perfil de segurança favorável das vacinas contra a COVID-19 a nível nacional e internacional.
A notificação de suspeita de RAM por si só não é suficiente para determinar a probabilidade de uma determinada reação adversa e/ou para provar/confirmar uma potencial ligação entre o medicamento/vacina e a reação adversa observada (51-52). Por exemplo, a ocorrência de fatalidades ou outras RAM graves notificadas pode ser explicada pelos padrões normais de mortalidade e/ou de morbilidade das populações.
Como esperado, as notificações de RAM potencialmente graves após a vacinação contra a COVID-19, nomeadamente TTS, SGB e/ou miocardite/pericardite foram muito raras a nível nacional e internacional. Estas três RAM podem ter sido subnotificadas em Portugal, por exemplo, em comparação com outros países, como Austrália ou os EUA. Ainda que, essas diferenças podem eventualmente ser explicadas por diferenças entre populações e/ou pela aplicação de diferentes abordagens metodológicas para avaliar as RAM.
Declaração sobre as contribuições do autor
Este trabalho foi totalmente concretizado por Carla Pires (desenho do estudo, redação, análise de dados e revisão).
Financiamento
Nenhum.
Agradecimentos
Não aplicável
Conflito de Interesses
A autora declara que não há relações financeiras e/ou pessoais que possam representar um potencial conflito de interesses (ou o que for aplicável).
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