10.19277/bbr.18.2.261.pt

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Ciências Biomédicas, Biomed Biopharm Res., 2021; 18(2):176-190

doi: 10.19277/bbr.18.2.261; [+] versão PDF aqui; [+] inglês html aqui

 

Probióticos no eixo intestino-pele - o caso do kefir

Emilia Alves 1,2, Patrícia Rijo 1,3, Luís Monteiro Rodrigues 1z, Catarina Rosado 1*z

1CBIOS - Universidade Lusófona’s Research Center for Biosciences and Health Technologies, Av. Campo Grande 376, 1749-024 Lisbon, Portugal; 2Department of Biomedical Sciences, Faculty of Pharmacy, University of Alcalá, Campus Universitario, 28871 Alcalá de Henares, Spain; 3Instituto de Investigação do Medicamento (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, 1649-003 Lisbon, Portugal

*autor para correspondência: Este endereço de email está protegido contra piratas. Necessita ativar o JavaScript para o visualizar.

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Resumo

A microbiota intestinal está ligada a importantes funções no hospedeiro. Alterações em sua composição e / ou subprodutos, causando perda da homeostase, contribuem para disfunções em outros sistemas orgânicos, incluindo a pele, sugerindo uma relação intestino-pele. A administração oral de probióticos, amplamente associada à melhora da saúde intestinal, pode atuar por meio de uma resposta imunomoduladora, quer local quer sistemicamente, apresentando-se como potencialmente benéfica em doenças inflamatórias da pele como a dermatite atópica. O kefir tradicional, consumido durante séculos como um alimento natural promotor de saúde, tem a sua actividade biológica atribuída à presença de uma microflora complexa, bem como à acção dos metabolitos libertados durante a fermentação. A actividade biológica de kefir parcialmente demonstrada pela sua capacidade de influenciar positivamente a microbiota intestinal, tem sido baseada principalmente em modelos animais e in vitro, proporcionando assim informação limitada. O valor nutricional e microbiológico do kefir torna sua aplicação como um probiótico na relação intestino-pele de grande interesse.

Esta revisão teve como objetivo explorar o impacto dos probióticos enquanto reguladores do eixo intestino-pele, focando o conhecimento atual do kefir como um alimento promotor de saúde.

 

Palavras-chave: kefir, probiótico, eixo intestino-pele, saúde da pele, dermatite atópica

Recebido: 22/08/2021; Aceite: 29/10/2021

 
 

Introdução

O intestino humano adulto inclui um ecossistema complexo de microrganismos conhecidos como microbiota intestinal (1). A microbiota intestinal está ligada a funções importantes no hospedeiro, como digestão de hidratos de carbono fermentáveis em ácidos gordos de cadeia curta (AGCCs) que são usados como fonte de energia para as células intestinais; produção de nutrientes, como síntese de vitaminas e aminoácidos essenciais; proteção contra patógenos e regulação do sistema imunológico (2,3,4,5). Em condições normais, a função da barreira intestinal é altamente eficiente devido a uma complexa rede de mecanismos como a presença de uma camada de muco, proteínas de junção, fatores antimicrobianos e células imunes adaptativas (5,6). Porém, alterações, quer quantitativas quer qualitativas, na composição da microbiota, denominadas disbiose intestinal, potenciam a perturbação dessas condições, resultando na perda da homeostase, contribuindo consequentemente para o estado de doença (4,7,8,9). Esta conexão entre o microbioma intestinal e a saúde humana prevê que os fatores que afetam a composição microbiana possam indiretamente modular os estados de doença. Dentre estes, a dieta do hospedeiro, incluindo a ingestão de probióticos, desempenha papel de destaque, tanto pelo seu valor nutricional e de fácil digestão, quanto pela crescente predisposição dos indivíduos a consumir alimentos percebidos como saudáveis (3,6,10,11,12). O kefir tradicional, originário da Cordilheira do Cáucaso, é consumido há séculos. O conhecimento atual corrobora a visão histórica do kefir como um alimento natural promotor da saúde (13,14,15), pelo que esta revisão teve como objetivo explorar o impacto dos probióticos do kefir como reguladores do eixo intestino-pele.

Eixo intestino-pele

A microbiota intestinal e seus subprodutos têm a capacidade de afetar outros sistemas orgânicos, incluindo a pele, demonstrando assim a existência de uma relação intestino-pele (16,17,18). Essa influência pode manifestar-se diretamente pela modulação da resposta imunológica, ou indiretamente, pela atividade secretora do epitélio intestinal e pelo impacto da dieta do hospedeiro (19,20,21). Alterações no equilíbrio da relação intestino-pele estão associadas a disfunções tanto no nível gastrointestinal quanto na pele. Alterações na microbiota intestinal associadas ao aumento da permeabilidade intestinal podem impactar o sistema imunológico, promovendo inflamação sistémica, além de permitir a migração direta de produtos inflamatórios para a circulação. Quando esses produtos atingem a pele pode ocorrer perturbação na homeostase cutânea, reforçando a existência de um elo entre a microbiota intestinal e as doenças dermatológicas (1,3,4,22,23). Embora os mecanismos de ação ainda sejam obscuros, considerando-se os conhecimentos atuais, a resposta às alterações ambientais intestinais parece envolver uma combinação de fatores que levam a um estado de inflamação sistémica, afetando a pele. Além disso, em doenças inflamatórias da pele como dermatite atópica, rosácea, acne e psoríase, a disbiose intestinal é considerada um fator comum, apoiando desse modo a bidirecionalidade deste eixo (22,24,25,26).

Probióticos na modulação do intestino

Probióticos são, por definição, microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefício à saúde do hospedeiro (27). No entanto, evidências crescentes sugerem que componentes não microbianos, como metabolitos microbianos e compostos da parede celular, também podem afetar positivamente a saúde humana (16,28,29). O uso de probióticos, além dos seus benefícios nutricionais, tem sido amplamente associado à melhoria da saúde intestinal, seja pela melhoria da função de barreira intestinal, pela modulação do sistema imunológico e pelo efeito antimicrobiano contra patógenos intestinais, seja pela produção de metabolitos com ação antiinflamatória, como os AGCC, acetato, propionato e butirato, apesar dos seus mecanismos de ação não estarem ainda totalmente identificados (5,28,30,31,32,33,34,35). Além disso, nenhum produto com alegações de saúde associadas à administração de probióticos foi ainda aprovado pela Autoridade Europeia de Segurança Alimentar (EFSA) (36).

Probióticos e a saúde da pele

A integridade da barreira cutânea é crítica para a defesa da pele e para o desempenho imunológico (35,37,38). Doenças imunológicas da pele, como rosácea, acne e dermatite atópica, estão associadas à quebra da barreira cutânea, enquanto que a sua restauração está associada a uma melhoria nos desfechos clínicos (38,39,40,41). Os probióticos podem modular a resposta imune, local ou sistemicamente (1,6,23,24,40). A aplicação tópica de probióticos reduz a produção de moléculas pró-inflamatórias, controlando assim a propagação da inflamação da pele no acne, além de produzir moléculas anti-inflamatórias, via células dendríticas, na dermatite atópica (DA) (16,22,42). A administração oral de probióticos, além de melhorar a função de barreira intestinal, pode modular a resposta imune e reduzir a inflamação sistémica, melhorando a saúde da pele através do eixo intestino-pele (22,23,41). Pesquisas sobre a contribuição dos probióticos para a saúde da pele focaram doenças da pele como DA, acne, cicatrização de feridas e melhoria da barreira cutânea (17,18,22,26,41,43,44). Adicionalmente, evidências crescentes sugerem que, além do efeito microbiano, componentes não microbianos, como metabolitos microbianos e compostos da parede celular, também podem exercer efeitos benéficos para a saúde, inclusive na saúde da pele (16,28,29,45).

Modulação imunológica de probióticos e saúde da pele

O impacto imunológico dos probióticos tem sido demonstrado pela sua capacidade de regular positivamente as células T reguladoras (Treg) e as células T auxiliares do tipo 1 (Th1), responsáveis pela produção de citocinas antiinflamatórias, como a interleucina-10 (IL-10), além de regular negativamente as células T auxiliaries do tipo 2 (Th2) e do tipo 17 (Th17), responsáveis pela produção de citocinas pró-inflamatórias, como interferon (INF)-γ, interleucina-4 (IL-4) e interleucina-5 (IL-5) (5,46). Adicionalmente, os probióticos também suprimem a maturação das células dendríticas, levando à inibição da diferenciação das células T naïve em células Th2, combatendo assim a inflamação da pele (35,47,48,49).

O papel dos metabólitos microbianos dos probióticos na saúde da pele

Vários metabolitos bacterianos podem aumentar a resposta imunológica, conduzindo a efeitos dérmicos benéficos (29). O ácido láctico é o principal produto da metabolização de hidratos de carbono por bactérias ácido-lácticas homo e heterofermentativas (BAL), que podem produzi-lo em concentrações suficientes para exibir atividade antibacteriana contra a maioria das bactérias dérmicas patogénicas (29,45,50,51). O ácido lático foi documentado como fazendo parte do fator de hidratação natural (NMF), que retém a humidade da pele e desempenha papéis importantes nas propriedades físicas do estrato córneo (29). O ácido acético, também produzido por BAL heterofermentativas, demonstrou exercer efeitos antibacterianos em diferentes espécies bacterianas, provavelmente devido à sua capacidade de diminuir o pH, criando assim um ambiente inadequado para o crescimento de patógenos (29,45). Também o diacetil pode ser produzido por algumas estirpes de Lactobacilli e Bifidobacteria em concentrações que sugerem sua potencial atividade antimicrobiana dérmica (45). O ácido lipoteicóico (ALT) e o peptidoglicano (PG) são componentes estruturais das paredes celulares bacterianas e desempenham um papel vital no seu crescimento e fisiologia, existindo evidência de que a sua produção por BAL consegue atingir quantidades suficientes para aumentar a defesa celular dérmica contra infecção bacteriana (29,45). Adicionalmente, o PG de Lactobacilli demonstrou capacidade para estimular a resposta imune, contribuindo assim para a proteção da pele (2,9,23), podendo ainda ser eficaz mesmo em baixas concentrações por sinergismo com o LTA (25). O ácido hialurónico (AH), amplamente utilizado na dermatologia como biomaterial e também na promoção da cicatrização de feridas devido à sua natureza altamente osmótica, é relevante no controle da hidratação dos tecidos durante os processos inflamatórios (52). Até o momento, apenas certas estirpes de Lactobacilli são conhecidas por produzir AH (45). Por fim, a esfingomielinase (SMase), uma enzima que gera ceramidas e precursores de esfingomielina para o desenvolvimento de bicamadas lipídicas extracelulares no estrato córneo, demonstrou atividade importante para a função de barreira da pele (29,53). SMase pode ser produzida por estirpes de Lactobacilli e Bifidobacteria em concentrações suficientes para promover a produção de ceramidas nas células da pele com a possibilidade de melhorar as propriedades de barreira (45).

Probióticos na Dermatite Atópica

A DA é uma doença inflamatória crónica da pele associada a uma resposta exacerbada da pele a agentes ambientais que, juntamente com a quebra da integridade da barreira cutânea, promovem uma diminuição na resposta antimicrobiana, possibilitando, assim, uma inflamação cutânea anormal (38,54). Embora a etiologia permaneça obscura, o início da DA aponta para uma complexa interação entre a disfunção da barreira cutânea, a desregulação imunológica, fatores de risco ambientais e disbiose da microbiota intestinal e cutânea, que se correlacionam com a sua gravidade clínica (54,55,56,57).

Desequilíbrios imunológicos têm sido relatados em pacientes com DA, nomeadamente a diminuição das células Treg e o aumento das células Th2 e Th17, na fase aguda da doença, enquanto as células Th1 foram associadas à sua fase crónica (23,26). As células Th17 também foram positivamente correlacionadas com a gravidade da DA (58). Investigação recente tem-se concentrado no efeito imunomodulador dos probióticos, face à sua capacidade de estimular as células Treg e suprimir as respostas mediadas pelas células Th2, que são as respostas imunes predominantes na DA (23,26,41,46,59,60,61,62,63). No entanto, as evidências atuais que apoiam o seu uso para o tratamento e prevenção da DA são limitadas (40,41,61,64,65,66,67,68).

A composição da microbiota intestinal mostrou ser diferente em pacientes com DA, o que ajuda a apoiar a hipótese de que uma microbiota intestinal aberrante pode estar subjacente ao início ou agravamento da DA (23,59,69). Através do eixo intestino-pele, a disbiose intestinal tem a capacidade de impactar negativamente a função da pele, seja pelo aumento da permeabilidade epitelial via citocinas pró-inflamatórias, promovendo assim a desregulação imunológica e contribuindo para a inflamação sistémica crónica na DA, ou perpetuando o prurido via secreção de mediadores neuroendócrinos, levando a um ciclo crónico de prurido-coçar, danificando ainda mais a barreira da pele (47,54,70,71). Consequentemente, o eixo intestino-pele pode ser receptivo à modulação por meio de alterações dietéticas, representando, portanto, uma potencial alternativa complementar na terapia da DA (6,13). Apesar das evidências crescentes de que os probióticos podem melhorar os distúrbios intestinais associados à DA, a sua utilização nem sempre se mostrou eficaz, pois a diminuição observada na permeabilidade intestinal pode ser insuficiente para causar uma melhora perceptível da doença (59,63,65).

Até o momento, pesquisas conduzidas in vivo, em humanos adultos, são escassas sobre o impacto dos probióticos na DA (40,41,48,59,61). Os probióticos normalmente estudados são Lactobacillus, Bifidobacterium e Saccharomyces boulardii, geralmente isolados ou em combinação. Nesse sentido, e devido à falta de consistência dos resultados obtidos, é plausível que alguns dos efeitos observados possam ser dependentes de estirpes ou espécies usadas, bem como da diversidade microbiana, devido a possíveis sinergismos entre micróbios (26,44, 63,72,73,74).

Kefir, uma bebida probiótica tradicional e moderna

A produção tradicional de kefir usa grãos de kefir como cultura inicial para a fermentação do leite, diferenciando-o de outros alimentos fermentados (75). Os microrganismos presentes nos grãos são responsáveis pela fermentação láctica, acética e alcoólica do leite, originando um produto de textura viscosa, sabor azedo e ligeiramente ácido, baixo teor alcoólico e carbonatado (76,77). Uma longa tradição de produção de alimentos usando essas misturas microbiológicas não totalmente definidas e sendo o substrato de fermentação consistente com essa tradição (por exemplo, leite de vaca), torna este produto como aceitável para consumo humano pela EFSA (36,78).

Atualmente, a crescente demanda por alimentos saudáveis tem estimulado o consumo do kefir, atraindo a atenção da indústria alimentar para sua produção industrial. No entanto, devido à complexidade microbiológica dos grãos de kefir, manter a qualidade do produto na produção industrial é problemático (79). Além disso, as tentativas de embalar o kefir tradicionalmente produzido foram comprometidas pela fermentação secundária de leveduras durante o armazenamento, o que contribuiu ainda mais para limitar sua produção em larga escala (80). Assim, o uso de culturas puras, compostas por uma mistura de bactérias com ou sem leveduras, está na base dos atuais produtos industriais do tipo kefir. Apesar de seu sabor semelhante, alguns dos benefícios para a saúde, tipicamente atribuídos ao kefir tradicional, podem não ocorrer, em parte devido a esta diferença na diversidade microbiana (77,81,82).

A composição microbiológica da bebida fermentada é diferente da dos grãos e varia em função da origem dos grãos e do seu método de cultura (75,83). Já a composição nutricional é influenciada pelo tipo de leite, pelo tempo e temperatura de fermentação e pelas condições de armazenamento (51,84,85). No entanto, o kefir tradicionalmente produzido cumpre os requisitos microbiológicos e nutricionais (86,87).

O ácido lático produzido pelas BAL, potencializado pela presença do ácido acético produzido por bactérias ácido-acéticas, atua como conservante natural, permitindo que o produto caseiro tradicional tenha baixo risco de contaminação (31,88). As BAL também contribuiem para as propriedades organolépticas da bebida, produzindo compostos voláteis (por exemplo, acetaldeído e acetil), exopolissacarídeos e aminoácidos livres (89,90). As leveduras produzem álcool e dióxido de carbono que contribuem para a sensação na boca e sabor caracteristicos do kefir (51). A composição química do kefir reflete-se no seu valor nutricional, que é normalmente cerca de 3% de proteína, menos de 10% de gordura e pelo menos 0,6% de ácido lático, de acordo com os critérios do Codex (86). O kefir pode ser refrigerado mantendo uma vida útil de 3–12 dias (77,81,91).

Efeitos do kefir na saúde

Várias propriedades de promoção da saúde foram atribuídas ao consumo de kefir (14,50,51,84,92,93,94,95). No entanto, até o momento, a maioria dos estudos foi realizada in vitro usando kefir não digerido ou em modelos animais, limitando assim a previsão da atividade biológica do kefir em humanos (96,97,98). Entre as atividades de saúde relatadas sobre o kefir estão a melhoria da digestão da lactose, efeito hipocolesterolémico, redução da resistência à insulina e efeito anti-hipertensivo, efeito antiinflamatório, atividade antimicrobiana, atividade antioxidante, atividade antitumoral, disfunção endotelial, cicatrização de feridas, modulação do sistema imunológico e inibição de microorganismos patogénicos (28,31,52,88,99,100,101,102,103,104). Estudos in vivo, em humanos, usando kefir, embora escassos, têm sido capazes de apoiar alguns desses benefícios para a saúde, como a atividade antiinflamatória, efeito hipocolesterolémico e integridade das condições intestinais (107,109,126,127).

Essas supostas propriedades benéficas para a saúde podem ser atribuídas tanto à complexa fração microbiana do kefir, que demonstrou, in vitro, uma capacidade de colonizar o intestino humano e modular a composição da microbiota intestinal (98,112,124), quanto à fração não microbiana que contém todos os metabolitos bioativos resultantes da fermentação (32,76,100,102,105,106), como ácido lático, ácido acético, etanol e CO2, vitaminas, peptídeos, polissacarídeos (como o kefirano), bacteriocinas, acetaldeído e diacetil (74,98,108,110,111). O papel do ácido láctico tem sido destacado, pois além de regular as respostas pró-inflamatórias ao nível intestinal (33,34,108), também pode ser usado pela microbiota intestinal para produzir acetato, propionato e butirato, que são AGCC altamente associados à saúde intestinal e à modulação da resposta imune (٥,٦٢,٩٨,١١٢). Adicionalmente, a capacidade antimicrobiana do kefir, atribuída principalmente à presença de ácidos orgânicos e outros compostos inibidores, como bacteriocinas, também foi demonstrada in vitro (28,31,106). Os seus peptídeos têm sido relacionados com propriedades anti-hipertensivas, antimicrobianas, imunomoduladoras e antioxidantes (14,108,113,114). O polissacarídeo hidrossolúvel, kefirano, demonstrou in vitro resistência à hidrólise enzimática intestinal (77,89,108,115,116,117), tornando-se, desse modo, disponível para atuar como um substrato para a microbiota intestinal benéfica (118). Por fim, o kefirano tem sido também evidenciado pelas suas propriedades antitumorais, antifúngicas, antibacterianas, anti-hipertensivas, anti-glicémicas, laxantes, imunomoduladoras, antiinflamatórias, cicatrizantes e antioxidantes (100,102,116,118,119,120).

Modulação do intestino pelo kefir

A capacidade do kefir de impactar positivamente a microbiota intestinal e a condição geral do sistema digestivo foi demonstrada in vitro, em modelos animais e num número limitado de testes em humanos, onde o seu forte efeito antiinflamatório se destacou (93,96,98,108,112,112,121,122,123,124,125). Pesquisas recentes em humanos sobre a potencial modulação da microbiota intestinal mostraram que, após o consumo do kefir, indivíduos com síndrome metabólica apresentaram correlações positivas entre a composição da microbiota intestinal e melhoria do perfil insulínico, diminuição de citocinas pró-inflamatórias (como a Tumoral Fator de necrose (TNF)-α e IFN-γ) e na pressão arterial (126). Adicionalmente, outro estudo em humanos foi capaz de demonstrar a capacidade do kefir em modular a composição da microbiota intestinal, aumentando a concentração de zonulina sérica, evitando assim a ruptura da permeabilidade intestinal (109). Deste modo, o impacto positivo do kefir na microbiota intestinal sugere a possibilidade de que o consumo regular de kefir pode reduzir o risco de disbiose intestinal e, consequentemente, melhorar o resultado de doenças, como aquelas com um carácter inflamatório (127,128).

Efeito do kefir na pele

A investigação sobre o impacto do kefir na pele está até agora limitada a estudos in vitro e em animais, e ao efeito benéfico de sua aplicação tópica na cicatrização de feridas (52,102) e atividade antiinflamatória e antimicrobiana (52,102,119). Um estudo recente explorando o impacto da administração oral de uma levedura de kefir (Kazachstania turicensis) na DA, usando um modelo animal, verificou um efeito benéfico na modulação da microbiota intestinal, bem como na resposta imune, aumentando assim o potencial do kefir como uma possível aplicação em AD (121).

Digno de nota, nenhum dos estudos em humanos, in vivo, encontrados na literatura avaliou o impacto de uma dieta contendo kefir tradicionalmente produzido, como probiótico, quer em pele saudável, quer atópica (5,112).

Conclusão

Este trabalho forneceu uma visão geral do impacto dos probióticos no intestino e dos seus potenciais efeitos na pele, dada a aparente existência de um eixo intestino-pele. Além disso, foi fornecido o estado da arte sobre o papel dos probióticos na saúde da pele.

A disbiose intestinal promove a ocorrência de inflamação crónica sistémica de baixo grau, portanto a modulação da microbiota intestinal pode representar uma estratégia interessante para a prevenção e tratamento de estados de doença, incluindo as cutâneas. O uso de alimentos fermentados com atividade probiótica, como o kefir, pode representar uma excelente alternativa de base nutricional, como modulador intestinal. O kefir destaca-se como um probiótico com potencial para regular o eixo intestino-pele, seja pelo seu valor nutricional e microbiológico, aliado à sua segurança evidenciada pelo seu histórico de consumo humano, seja pela sua ampla disponibilidade e crescente popularidade. No entanto, a literatura ainda é escassa sobre o impacto de uma dieta contendo kefir na saúde da pele, sendo imprescindível identificar todos os envolvidos nos efeitos do kefir, bem como os seus mecanismos de ação, em estudos de intervenção humana bem controlados. Assim, esta revisão demonstra a necessidade de mais estudos in vivo, em humanos, sobre o impacto do kefir tradicional nas condições da pele, tanto na pele saudável quanto na doente, particularmente naquela que apresenta DA.

Conflito de interesses

Os editores envolvidos na autoria deste manuscrito não participaram do processo de revisão ou decisão. Todos os autores afirmaram que não existem relações financeiras e / ou pessoais que possam representar um potencial conflito de interesses.

Declaração sobre as contribuições do autor

CR, LMR, PR e EA: conceptualização e desenho de estudo; EA: redação; EA, PR e CR: edição e revisão da redação.

 

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