10.19277/bbr.18.1.253.pt

Ciências Biomédicas, Biomed Biopharm Res., 2021; 18(1):48-61

doi: 10.19277/bbr.18.1.253; download da versão pdf [+] aqui 

 

Tratamento sistémico do carcinoma de mama HER2 positivo com metástases cerebrais: estado atual e estudo exploratório de casos numa coorte portuguesa

Paulo Luz 1,2 *, Elsa Campoa 1, Rita Gameiro 3, Marta Vaz 4, Isabel Fernandes 3, Joana Magalhães 1, Beatriz Gosalbez 1, Sofia Braga 4, João Guilherme Costa 2, Ana Sofia Fernandes 2

1Centro Hospitalar Universitário do Algarve, Medical Oncology; 2CBIOS – Universidade Lusófona’s Research Center for Biosciences & Health Technologies, Lisboa, Portugal; 3Centro Hospitalar Barreiro-Montijo, Medical Oncology; 4Hospital Fernando Fonseca EPE, Medical Oncology

*autor correspondente: Este endereço de email está protegido contra piratas. Necessita ativar o JavaScript para o visualizar.

 

Resumo

Nos últimos anos, a incidência de metástases cerebrais em doentes com cancro da mama HER2 tem aumentado. A cirurgia e a radioterapia continuam a ser os tratamentos preferenciais. No entanto, não é claro que tratamento sistémico, para além do tratamento local, deve ser aplicado e quando. Este trabalho visa apresentar uma revisão das atuais opções de tratamento sistémico nos doentes com cancro da mama metastático HER2+ com metástases cerebrais e apresentar casos clínicos ocorridos numa amostra da população portuguesa. A metodologia deste trabalho incluiu uma pesquisa bibliográfica no PubMed sobre o impacto de agentes anti-HER2, tais como pertuzumab, trastuzumab-emtansina (T-DM1), lapatinib, neratinib, trastuzumab-deruxtecan, e tucatinib no tratamento de doentes com cancro da mama HER2+ com metástases cerebrais. Seguidamente, foi também analisada uma coorte de doentes portugueses com cancro da mama HER2+ (n=44). Neste estudo exploratório, considerando um seguimento médio de 23,9 meses, três pacientes (6,8%) desenvolveram metástases cerebrais, apesar de terem apresentado resposta patológica completa. O papel do tratamento sistémico em doentes com cancro da mama HER2 com metástases cerebrais evoluiu rapidamente, após os recentes sucessos em ensaios clínicos de fase II e III. O maior desafio é o de integrar o tratamento sistémico e local na gestão destes doentes.

Palavras-chave: metástases cerebrais, cancro da mama, HER2, trastuzumab deruxtecan, tucatinib

 

Recebido: 15/11/20201; Aceite: 19/03/2021

 

Introdução

Até 15% de todas as doentes com cancro da mama (CM) metastásico, desenvolverão metástases cerebrais durante o curso da doença. Os subtipos moleculares com maior risco de desenvolver metástases cerebrais são o CM triplo-negativo e os tumores HER2+ (1). A incidência de metástases cerebrais tem vindo a crescer nos últimos anos, em parte devido ao excelente controlo sistémico que aumenta a sobrevivência global (SG) deste doentes. De acordo com vários estudos, o cancro de mama HER2+ representa 20 a 25% de todos os subtipos sendo que a presença de metástases cerebrais ocorre em cerca de 10-14% após o diagnóstico em estadio precoce, e 28-41% em contexto metastático (1,2).

Em termos de sobrevivência, um estudo retrospetivo realizado no Institut Jules Bordet, na Bélgica, com 483 pacientes, 72 dos quais com metástases cerebrais, mostrou uma SG de 20,8 meses, em comparação com 46,7 meses no grupo de pacientes com doença metastática sem doença a nivel cerebral (1). Ao longo dos anos, o desenvolvimento de novas terapêuticas, nomeadamente moléculas anti-HER2, alteraram o paradigma associado a este subtipo e à sua SG. Com estes avanços, houve um aumento da SG de 2-16 meses para 14-24 meses (3).

Para o tratamento das metástases cerebrais, sempre que possível, é preferível a intervenção cirúrgica, nomeadamente em lesões únicas com tamanho reduzido e fácil acesso cirúrgico (3), embora a radioterapia seja também uma opção. Em ensaios randomizados que incluíram doentes com cancro do pulmão e da mama, a sobrevivência média em doentes tratadas com radioterapia holocraneana variou entre quatro e seis meses, ao custo de toxicidade importante como a deterioração cognitiva (4,5,6). O desenvolvimento de técnicas estereotáxicas também melhorou significativamente a qualidade de vida destas pacientes, associada a uma menor toxicidade neurológica (1,2,3) Com o aparecimento de múltiplas terapias, o paradigma mudou e novas abordagens sistémicas mostraram aumentar a sobrevivência das pacientes e preservar a qualidade de vida (1,3).

Este artigo visa rever as diferentes opções terapêuticas para o tratamento de doentes com CM HER2+ com metástases cerebrais. Além disso, é analisada uma coorte de doentes portuguesas com cancro de mama HER2+, e apresentado um estudo clínico com as doentes que desenvolveram metástases cerebrais.

Material e Métodos

Revisão de literatura

Foi realizada uma pesquisa bibliográfica na base de dados PubMed usando as palavras-chave “HER2 breast cancer” e “brain metastases”. Foram seleccionados artigos publicados em inglês entre Janeiro 2006 e Junho 2020. Nesta revisão narrativa, foram selecionados artigos originais com base na sua relevância clínica e científica. O objetivo foi descrever o impacto dos vários agentes anti HER2, pertuzumab, trastuzumab- emtansina (T-DM1), lapatinib, neratinib, trastuzumab deruxtecan e tucatinib, no tratamento de doentes com cancro da mama HER2+ e metástases cerebrais.

Estudo observacional

Analisámos doentes com CM HER2+, diagnosticadas e tratadas no Centro Hospitalar Universitário do Algarve e Centro Hospitalar Barreiro-Montijo, entre Janeiro     2018 e Dezembro 2019. Foram incluídas doentes com CM HER2+, submetidas a tratamento neoadjuvante com duplo bloqueio anti-HER2 com trastuzumab e pertuzumab, seguida de cirurgia. Foram excluídas doentes com CM HER2+ estádio IV ao diagnóstico ou que progrediram durante o tratamento neoadjuvante.

Foram analisados os seguintes parâmetros, através da consulta aos processos clínicos electrónicos e de acordo com os protocolos dos serviços de oncologia e anatomia patológica: estadio inicial, expressão dos recetores hormonais, Ki-67, tipo de cirurgia, tratamento adjuvante, recidiva a distância e resposta patológica. Foram caracterizados os casos em que foram detetadas metástases cerebrais durante o seguimento.

Resultados e Discussão

De acordo com a nossa pesquisa na literatura, os seguintes agentes anti-HER2 podem ser usados no tratamento de doentes com CM HER2+ e metástases cerebrais: pertuzumab, trastuzumab emtansina (T- DM1), lapatinib, neratinib, trastuzumab deruxtecan e tucatinib. Nas subseções a seguir, é revista a evidência científica sobre a utilização destes fármacos neste contexto.

Anticorpos monoclonais

Pertuzumab

Pertuzumab é um anticorpo monoclonal que impede a heterodimerização do recetor HER2 com outros recetores da família EGFR (8). O estudo que levou à sua aprovação no tratamento em primeira linha nos doentes com CM HER2+ metastático (CLEOPATRA) excluiu doentes com metástases cerebrais. No entanto, no seguimento destas pacientes, verificou-se que o tratamento com trastuzumab, pertuzumab e docetaxel não reduziu a incidência de metástases cerebrais, mas atrasou o seu aparecimento (11,9 meses no braço placebo versus 15 meses no braço tratado com pertuzumab, RP = 0,58, 95% IC 0,39-0,85, p =0,0049) (7). Os resultados finais do estudo CLEOPATRA mostraram taxas de SG aos 8 anos de 37% (95% IC 31-42) no grupo pertuzumab e de 23% (95% IC 19-28) no grupo placebo (8).

No RePER, um estudo de vida real sobre o uso do duplo bloqueio anti-HER2 em primeira linha, 21 das 264 pacientes apresentavam metástases cerebrais ao diagnóstico. A taxa de SG aos 2 anos foi de 77,7% nestas pacientes e 83,9% em pacientes sem metástases cerebrais (9).

Anticorpos monoclonais conjugados

Trastuzumab-emtansina

Trastuzumab-emtansina (T-DM1) é um anticorpo monoclonal conjugado com um inibidor da tubulina (10). O estudo EMILIA avaliou a eficácia do T-DM1 vs. lapatinib e capecitabina. Este estudo incluiu 95 pacientes com metástases cerebrais. Neste subgrupo de pacientes, o T-DM1 mostrou aumentar a SG (RR 0,38, p = 0,008, média 26,8 vs. 12,9 meses) (10). No entanto, estes dados devem ser interpretados com cautela, uma vez que não se verificou aumento na sobrevivência livre de progressão (SLP) e, portanto, a diferença na SG pode estar relacionada com terapêuticas subsequentes e controlo da doença extracraniana.

No estudo KAMILLA, o maior estudo observacional de pacientes tratadas com T-DM1 até ao momento, doentes com metástases cerebrais (n = 398) mostraram resultados semelhantes àqueles sem metástase neste órgão (SLP de cerca de 7 meses e SG de 27 meses) (11). É necessário ter em conta que este estudo excluiu doentes com sintomas neurológicos. Deve ser especialmente considerado o risco de radionecrose associado a este agente (12).

Trastuzumab deruxtecan

Trastuzumab deruxtecan é um anticorpo monoclonal conjugado, constituído por um anticorpo anti-HER2, um ligando clivável tetrapeptídico e um citotóxico inibidor da topoisomerase I (13).

O estudo de fase II DESTINY-Breast01 (13) examinou a eficácia do trastuzumab deruxtecan em doentes com CM HER2 + previamente tratadas com T-DM1. Os dados mostraram que em 184 pacientes submetidas a uma média de seis linhas de tratamento, a taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 60,3%, e a duração média da resposta foi de 14,8 meses. A SLP média foi de 16,4 meses (IC de 95%, 12,7 a não alcançado) entre todos doentes e 18,1 meses (IC de 95%, 6,7 a 18,1) entre as 24 doentes com metástases cerebrais já previamente tratadas e assintomáticas. A SG aos 6 meses foi de 93,9% (IC de 95%, 89,3 a 96,6) e 86,2% (IC de 95%, 79,8 a 90,7) aos 12 meses; A SG média não foi alcançada até ao momento da publicação. Os efeitos secundários grau 3 ou 4 mais frequentes foram neutropenia (20,7%), anemia (8,7%) e náusea (7,6%). Os efeitos adversos que levaram à descontinuação incluíram pneumonite (em 11 pacientes) e doença pulmonar intersticial (em 5 pacientes) (13).

Pequenas moléculas inibidoras da tirosina cinase

Lapatinib

Lapatinib é um inibidor reversível da tirosina cinase dos recetores EGFR (HER1) e HER2.14 No ensaio clínico LANDSCAPE, Bachelot et al. investigaram o papel da combinação de lapatinib com capecitabina em 45 pacientes sem tratamento prévio com radioterapia holocraneana. Os resultados mostraram resposta parcial em 65,9% dos casos e em 58% houve melhoria dos sintomas neurológicos. O tempo médio até à progressão a nível do cérebro foi de 5,5 meses (14).

Lapatinib também foi testado em combinação com trastuzumab. Lin et al. (15) relataram uma taxa de resposta objetiva a nivel cerebral de 79% e uma média do SG de 19 meses num estudo prospetivo com 28 pacientes. Além disso, Bartsch et al. (16) mostraram um prolongamento significativo da SG no grupo tratado com lapatinib e trastuzumab (p = 0,002) num estudo retrospetivo (25 doentes).

O papel do lapatinib para prevenir metástases a nivel cerebral foi testado no estudo CEREBEL, no qual as pacientes foram aleatoriamente tratadas com lapatinib- capecitabina ou trastuzumab-capecitabina (17). Metástases cerebrais como primeiro local de recidiva ocorreram em 3% (8 de 251) das doentes tratadas com lapatinib e 5% (12 de 250 doentes) no braço de trastuzumab (IC de 95%, -2% a 5%; p = 0,360). O ensaio foi inconclusivo para o objetivo principal.

Neratinib

Neratinib é um inibidor da tirosina cinase do recetor HER2, que inibe irreversivelmente o recetor EGFR (HER1), HER2 e HER4 e demonstrou atividade ao nível cerebral em dois ensaios clínicos (18,19)

No estudo TBCRC 022, um ensaio de fase II, 49 doentes com CM com metástases cerebrais foram tratadas com neratinib e capecitabina, 12 das quais haviam sido tratadas anteriormente com lapatinib (18). A TRO foi de 33% e 49% em doentes tratadas com lapatinib e em doentes não tratadas com lapatinib, respetivamente. A SLP em pacientes pré-tratadas e não previamente tratadas com lapatinib foi de 3,1 e 5,5 meses, respetivamente, e a SG foi de 15,1 e 13,3 meses (18).

O estudo NEfERT-T de fase 3 (19) incluiu 479 mulheres e comparou neratinib ou trastuzumab em combinação com paclitaxel como terapêutica de primeira linha. Não houve diferença estatisticamente significativa na SLP. No entanto, o grupo tratado neratinib teve uma incidência mais baixa de metástases no cérebro (RR 0,48, IC de 95%, 0,29-0,79; p = 0,002), bem como um tempo mais prolongado até recidiva a nível cerebral (RR 0,45, IC de 95%, 0,26-0,78; p = 0,004). A diarreia grau 3 foi também um efeito de toxicidade muito comum e relevante no grupo do neratinib (30,4% vs. 3,8%).

No estudo NALA, (20) um ensaio clínico de fase III, 621 pacientes (incluindo 101 doentes com metástases cerebrais assintomáticas ou estáveis) foram aleatoriamente distribuídas em dois braços. Um grupo foi tratado com neratinib e capecitabina e o outro grupo com lapatinib e capecitabina. O risco de progressão ou morte foi reduzido em 24% com neratinib e capecitabina (RR = 0,76; IC 95% 0,63-0,93; p = 0,006). A SLP aos 6 e 12 meses foi de 47,2% vs 37,8% e 28,8% vs 14,8% para os grupos neratinib + capecitabina e lapatinib + capecitabina, respetivamente. A SG também foi superior no grupo neratinib + capecitabina, embora não estatisticamente significativa (RR = 0,88; IC 95% 0,72- 1,07; p = 0,2086). A incidência de intervenção cirúrgica em metástases cerebrais sintomáticas foi menor no braço tratado com neratinib (23%) em comparação com o braço do lapatinib (29%) (p = 0,043). A diarreia foi o efeito de toxicidade mais frequente relacionado com o neratinib em todos os ensaios clínicos, sendo de grau 3 em cerca de 30% das doentes.

Tucatinib

Tucatinib é um inibidor da tirosina cinase com alta afinidade para o domínio cinase do recetor HER2 e com inibição mínima do recetor EGFR, o que melhora o perfil de toxicidade (21).

No ensaio HER2CLIMB, 410 doentes em progressão após tratamento com trastuzumab, pertuzumab e TDM-1 foram selecionadas para receber tratamento com trastuzumab e capecitabina com ou sem tucatinib (21). Cerca de 48% das doentes tinham doença a nível cerebral sem necessidade de terapêutica local. A SLP foi superior com tucatinib vs. placebo (7,8 vs. 5,6 meses; taxa de risco, 0,54), bem como SG (21,9 vs. 17,4 meses; RR, 0,66) e TRO (41% vs. 23%). Entre as doentes com metástases cerebrais, a SLP ao fim de 1 ano foi de 24,9% (IC de 95%, 16,5 a 34,3) no grupo tratado com tucatinib e 0% no grupo placebo. A duração média da SLP foi de 7,6 meses (IC de 95%, 6,2 a 9,5) e 5,4 meses (IC de 95%, 4,1 a 5,7), respetivamente. No grupo do tucatinib, os efeitos adversos mais frequentes foram diarreia, síndrome da eritrodisestesia palmo- plantar, fadiga e náuseas.

Num estudo de fase 1b (22), a combinação de tucatinib e T-DM1 mostrou uma TRO de 36% em 14 pacientes com metástases cerebrais (2 pacientes tiveram resposta completa, 3 resposta parcial, 7 tinham doença estável e 2 não avaliáveis). Esta combinação encontra-se a ser avaliada num estudo de fase 3 (NCT03975647).

Estudo observacional

A nossa amostra incluiu 44 doentes portuguesas com CM HER2+, submetidas a terapêutica neoadjuvante com duplo bloqueio anti-HER2 com trastuzumab e pertuzumab, seguida de cirurgia. A idade média dos doentes foi de 55 anos. Após terapêutica neoadjuvante, 18 doentes foram submetidas a mastectomia e 26 a cirurgia conservadora. A taxa de resposta patológica completa em todas as doentes foi de 61,4%. A caracterização dos doentes de acordo com a resposta patológica é apresentada na Tabela 1. Nos doentes que expressaram recetores hormonais (n = 34), a taxa de resposta patológica completa foi de 58,8%, enquanto que nos doentes com recetores hormonais negativos (n = 10), a taxa de resposta foi de 70%. Em relação à influência do tamanho do tumor, a taxa de resposta completa foi de 80% nas doentes com tumores T1 ou T2 e de 45,8% nas pacientes com T3 ou T4. A taxa de resposta patológica completa foi de 71,4% em pacientes sem envolvimento ganglionar e 56,7% em pacientes com gânglios afectados.

Casos clínicos dos doentes com CM HER2+ com metástases cerebrais

Das 44 doentes tratadas com trastuzumab neoadjuvante e pertuzumab com seguimento médio de 23,9 meses, 3 apresentaram recidiva, todas a nível cerebral. Curiosamente, estas três doentes tinham obtido resposta patológica completa. A caracterização dessas pacientes é apresentada na Tabela 2. Na doente 1, a recidiva ocorreu 17,87 meses após a cirurgia do tumor primário. A metástase cerebral foi excisada, mas, infelizmente, apresentou recaída 1 mês após a cirurgia. Foi tratada posteriormente com radioterapia holocraneana e iniciou tratamento sistémico. Nas doentes 2 e 3, a recidiva cerebral ocorreu logo após a cirurgia de mama. As três doentes receberam radioterapia holocraneana e depois iniciaram tratamento sistémico. Até ao momento, a doente 1 está sob tratamento de 1ª linha com trastuzumab e pertuzumab, com doença estável e sem doença extra-cerebral. As pacientes 2 e 3 faleceram.

Apenas alguns estudos verificaram quais os factores de risco para o desenvolvimento de metástases no cérebro em doentes com CM HER2+ como primeiro local de recidiva após terapêutica neoadjuvante. Numa coorte de 130 pacientes tratadas com quimioterapia neoadjuvante com trastuzumab e pertuzumab, a taxa de metástases cerebrais como primeiro local de recidiva foi de 3,8% (3/77) e 3,7% (2/53) em doentes com RPC e sem RPC, respetivamente (23). No entanto, o tempo médio para o desenvolvimento de metástases cerebrais foi maior em pacientes com RPC (35 vs 11,7 meses). Na nossa coorte, a recidiva cerebral ocorreu em 1,1% (3/27) das pacientes com RPC. Estas três doentes apresentavam grandes tumores com envolvimento ganglionar, o que constituem factores de risco para a recidiva cerebral (1). A SG destas pacientes esteve de acordo com estudos anteriores (3).

No estudo Katherine, a incidência de metástases cerebrais aos 3 anos de seguimento foi de 5,9% nos doentes sem resposta patológica completa que foram tratados com TDM1 e 4.3% nos doentes tratados com trastuzumab (24). O reduzido número de doentes tratadas com T-DM1 adjuvante não nos permite concluir o efeito deste tratamento; contudo, no momento da avaliação, nenhum doente apresentou recidiva.

Além disso, o curto período entre a cirurgia e a recidiva cerebral em duas das três doentes levanta a questão sobre a possibilidade de metástases preexistentes no momento da cirurgia e se existe um papel para o rastreio de metástases cerebrais nestes doentes. Até agora, nenhuma recomendação pode ser feita sobre este tema. Alguns ensaios clínicos estão a analisar o papel da ressonância magnética cerebral no rastreio de metástases cerebrais antes do início dos sintomas, e se isso afectará o prognóstico geral e a qualidade de vida dos doentes (NCT03617341, NCT03881605, NCT04030507).

Conclusões

Com o desenvolvimento de novas moléculas com atividade no cérebro, o maior desafio está relacionado com a integração da cirurgia e da radioterapia no tratamento das metástases cerebrais. À medida que vamos aumentando a sobrevivência destas doentes veremos as consequências dos tratamentos a longo prazo, nomeadamente a deterioração cognitiva resultante dos tratamentos de radioterapia. Para auxiliar a decisão do oncologista, existem vários modelos de prognóstico para doentes com metástases cerebrais. Um dos modelos de prognóstico mais usados é o Graded Prognostic Assessment (GPA), o qual confirmou que o status de recetores do tumor, a idade, o estado geral do doente e número de metástases cerebrais podem prever a SG (25).

A cirurgia terá sempre um papel importante, especialmente no caso de lesões cerebrais solitárias. Tem a vantagem de reduzir a carga tumoral e permitir uma reavaliação dos marcadores imunohistoquímicos. A discordância nos receptores hormonais e HER2 entre o tumor primário e as lesões metastáticas é bem conhecida. Uma revisão mostrou uma importante discordância dos receptores de estrogénio, progesterona e HER2 (6–40%, 21–41% e 1–43%, respetivamente) (26). A radiocirurgia também é uma opção para algumas metástases cerebrais irresecáveis.

As diretrizes atuais recomendam que, para doentes com doença sistémica estável no momento de progressão a nível cerebral, se mantenha o mesmo tratamento sistémico e se aplique tratamento local sobre as metástases (cirurgia e/ou radioterapia). Para doentes com doença sistémica em progressão no momento do diagnóstico das metástases cerebrais, deve ser alterada a terapêutica sistémica conforme os algoritmos recomendados (27). Talvez isto venha a alterar-se muito em breve, e provavelmente deveríamos mudar o tratamento sistémico em casos de recidiva cerebral mesmo com doença sistémica estável. Trastuzumab deruxtecan ou tucatinib podem ser considerados nestes casos.

O tratamento local das metástases cerebrais nem sempre será a melhor escolha, especialmente se o que temos a oferecer é a radioterapia holocraneana. Provavelmente fará sentido em doentes assintomáticas ou pouco sintomáticas, com várias metástases cerebrais ao diagnóstico, que normalmente seriam tratadas com radioterapia holocraneana, alterar o tratamento sistémico mesmo com doença sistémica estável, e reservar a radioterapia para quando houver progressão da doença ou sintomas relacionados com a presença de metástases. Veremos também que papel os novos fármacos como o trastuzumab deruxtecan e tucatinib terão em estadios iniciais, onde poderão prevenir ou retardar o aparecimento de metástases no cérebro.

Neste estudo, a terapia neoadjuvante com duplo bloqueio anti-HER2 com trastuzumab e pertuzumab levou a maiores taxas de resposta patológica completa em doentes com estadio clínico inferior e sem envolvimento ganglionar. Com um seguimento médio preliminar de 23,9 meses, 3 pacientes recairam, todas a nível cerebral como primeiro local de metastização.

O cérebro pode estar a deixar de ser o santuário que pensávamos. O aparecimento de novas moléculas com atividade no cérebro no cancro de mama HER2+ abre esperança no tratamento destes doentes. São também necessários mais estudos de forma a prevenir a ocorrência de metástases cerebrais no CM HER2+.

Declaração sobre as contribuições do autor

PL: Investigação, Metodologia, Escrita – Preparação do manuscrito; EC: Investigação, Metodologia, Escrita – Preparação do manuscrito; RG : Escrita – Preparação do manuscrito; MV Investigação, Metodologia, Escrita – Preparação do manuscrito; IF : Escrita – Preparação do manuscrito; JM : Validação; BG : Validação ; SB : Validação ; JGC : Supervisão, Escrita - Revisão & Edição; ASF : Supervisão, Escrita - Revisão & Edição

Financiamento

Os autores não receberam qualquer apoio financeiro para a investigação, autoria ou publicação deste artigo.

Conflito de Interesses

Sem conflitos de interesse

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